简介

尽管治疗策略取得了重大进展，例如改善复苏、扩大伤口覆盖、适当控制感染以及改善吸入性损伤治疗，严重烧伤仍是毁灭性的损伤，影响几乎所有器官系统，导致显著的发病率和死亡率[1]。严重烧伤患者不良结局的主要原因是对初始烧伤反应的深刻且复杂的代谢变化[1]，[2]。覆盖超过30%全身表面积（TBSA）的烧伤与压力、炎症性和高代谢反应相关，这些反应会导致血液循环过度动态、体温升高、糖解作用、蛋白水解、脂溶以及无意义的底物循环[3]–[5]。这些反应存在于所有创伤、外科或危重患者中，但其严重程度和程度在烧伤患者中是独一无二的[1]。儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素和多巴胺分泌的显著且持续增加被认为启动了导致急性高代谢反应及其随后的分解代谢反应的事件级联反应[3]，[6]–[13]。

多项研究表明，这些烧伤后的代谢现象发生得及时，暗示了损伤后代谢调节的两种截然不同的模式[14]。第一阶段发生在损伤后的前48小时内，传统上被称为“退潮期”[14]、[15]，其特征是心输出量（CO）、氧气消耗和代谢率下降，以及与高血糖状态相关的葡萄糖耐受损。这些代谢变量在损伤后前五天内逐渐增加，进入与超动态循环和上述超代谢状态相关的平台期（称为“流动”期）。过去，普遍认为这些代谢变化会在伤口完全闭合或不久后缓解[16]。然而，最新研究表明，烧伤的代谢异常反应在伤口闭合后依然存在，例如我们最近证明，胰岛素敏感性的变化在初次烧伤后持续了三年[17]。基于这些发现，我们假设烧伤会导致与生理变化相关的巨大高代谢和炎症性改变，这些变化不仅持续烧伤后6到12个月，还持续三年。为验证假设，我们对严重烧伤的儿科患者进行了一项大型前瞻性研究，确定了烧伤后三年内的高代谢和炎症反应。

选举结果

讨论

这项研究的重要性在于，它明确证明了烧伤引起的代谢和炎症变化在受伤后持续了3年。烧伤后代谢亢进和炎症的相关性在于，它们会诱导胰岛素抵抗持续3年[17]，骨折风险增加50至100倍[1]，肝脏体积增加200%[18]，[19]，生长发育迟缓2–3年[3]，心脏工作增加并发展心脏功能障碍[20]，力量受损[3]，[20]，肌肉功能，激素异常[17]， [18]，感染和败血症风险增加 [3]，[20]。上述所有情况都可能导致患者的发病和死亡。我们现在证明，当患者康复达到95%时，死亡风险并未消除;烧伤后这种情况会持续长达3年。

尽管严重烧伤后的代谢变化与任何重大创伤相似，但严重烧伤的特征是其代谢反应比任何其他创伤形式都更严重且持续时间更长[16]。多项研究已广泛阐明急性烧伤后病理生理反应的复杂性[14]、[15]、[18];然而，目前尚不清楚这些代谢现象在初始事件发生后12个月后还能持续多久[6]，[13]，[21]、[22]。儿茶酚胺、糖皮质激素和胰高血糖素分泌的显著且持续增加被认为启动了导致急性高代谢反应及其随后的分解代谢状态的事件级联反应[3]，[6]–[13]。与以往认为这些代谢介质在完全伤口闭合后很快消失[16]相反，我们已证明烧伤后儿茶酚胺和应激激素（如皮质醇）在烧伤后长达36个月内升高，伴随REE显著增加，表明代谢极度高。烧伤患者的静息代谢率呈曲线上升，范围从低于10% TBSA的接近正常，到超过40% TBSA的正常两倍。在烧伤TBSA超过40%的患者中，急性入院时静息代谢率可达到基础速率的180%，烧伤完全愈合时达到150%，伤后六个月时为140%，伤后九个月为120%，十二个月后为110%[3]。在本研究中，我们可以证明即使在初次创伤三年后，REE仍然高于正常，表明存在持续的高代谢反应。然而，这种复杂反应的确切原因仍然不甚明了。IL-1和-6（血小板活化因子）、TNF、内毒素、中性粒细胞依附复合物、活性氧、一氧化氮和凝血以及补体级联反应，均被认为与调控烧伤反应有关[23]。在烧伤后，我们发现14种细胞因子发生了显著变化。特别是血清IL-6、IL-8、G-CSF和MCP-1表现出显著变化。这些细胞因子在烧伤后立即显示出多达2000倍的增长，并且在整个研究期间保持显著偏高。细胞因子是这种炎症反应的主要介质[24]。它们构成了一组具有自分泌和内分泌活性的蛋白质，这些细胞在不同类型的细胞之间提供交流，包括介导免疫功能、血管生成、细胞增殖和凋亡的细胞[24]。炎症性细胞因子如TNF、IL-6和MCP-1也被证明通过改变胰岛素受体底物的信号特性来抑制胰岛素作用，从而促进肝和骨骼肌的胰岛素抵抗[25]–[27]。

本研究显示，持续升高的葡萄糖和胰岛素水平是严重的临床问题，因为高血糖常与伤口愈合受损[28]、皮肤移植脱落增加[29]、肌肉蛋白分解增加[30]、感染发生率增加[31]、[32]及死亡率[2][31]–[35]有关。通过强化胰岛素治疗将血糖维持在110 mg/dl以下，已被证明能降低危重患者的死亡率和发病率[36];然而，相关的低血糖事件促使人们研究替代策略，包括使用二甲双胍[37]和PPAR-γ激动剂非诺非酸盐[38]。观察到的葡萄糖和胰岛素水平升高的其他潜在因素可能包括上述内源性应激激素的长期升高，这些激素与损伤引起的胰岛素抵抗有因果关系[8]–[13]。此外，急性期和损伤后恢复期肌肉质量的减少也可能显著加剧这种持续胰岛素抵抗，因为骨骼肌被证明负责全身胰岛素刺激葡萄糖摄取的70%至80%[39]。与饥饿不同，饥饿中脂解和酮症提供能量并保护肌肉储备，烧伤显著降低了身体利用脂肪作为能量来源的能力。骨骼肌因此成为烧伤患者的主要燃料来源，导致损伤后数天内LBM显著消耗[1]，[40]，正如我们烧伤患者所示。蛋白质更新增加、降解和氮平衡负是严重烧伤的常见特征[41]。因此，骨骼肌、皮肤、免疫系统和细胞膜运输功能等重要器官的结构和功能可能受到损害[42]，[43]。1998年，Chang等人[44]定义，LBM损失10%可能导致免疫功能受损，20%因伤口愈合受损导致LBM损失，死亡率约30%;因肺炎和褥疮导致LBM损失30%，死亡率约50%;LBM损失40%可能导致100%病例死亡。

这项大型前瞻性试验中的其他重要观察还包括急性期蛋白表达显著受影响。特别是单红蛋白、α1-酸性糖蛋白和CRP在烧伤后长达九个月内显著增加。相比之下，血清中的肝脏蛋白，如视黄醇结合蛋白、前白蛋白和转铁蛋白，在受伤后长达六个月内显著减少。这种减少可能是由于产量减少、消耗增加或毛细管泄漏导致的损失增加。这些蛋白质是衡量整体稳态的常用标志物，指示长期烧伤后失衡的严重性和强度[18]。血清甘油三酯的测定显示，创伤后九个月内甘油三酯显著升高，这一发现可能有助于解释烧伤患者肝脏及其他器官常见的脂肪浸润现象。最近证实的肝肿大与脂肪浸润及败血症发生率和死亡率增加之间的关联，支持了这一观察的重要性[45]。热损伤后，肝损伤程度不一，通常与热损伤的严重程度有关。脂肪变化是非常常见的发现，且本身是可逆的，其意义取决于积累的原因和严重程度[45]–[50]。在这项研究中，肝脏超声分析显示，肝脏体积在最初的烧伤创伤后显著增加，持续时间长达三年。用于判断肝功能的其他肝脏参数，包括ALT和AST，在整个研究期间均有显著变化，也表明肝损伤在创伤后存在较长时间。如我们团队先前所述，血清载脂蛋白A1在烧伤后显著下降，并在三年内保持显著减弱;而载脂蛋白B则仅表现出微小的初始下降，随后恢复正常[18]。然而，这两种蛋白质在此背景下的作用仍有待确定。

正如Jeschke等人[18]最近证明的，在烧伤后急性期，烧伤会影响多个激素轴。总体而言，重症的特征是下丘脑-前垂体-周围激素轴的显著变化，其严重程度与高发病率和死亡率相关[51]。在这项研究中，我们还发现GH-IGF-I-IGFBP-3轴、PTH-骨钙素轴以及性激素（睾酮、β雌二醇、孕酮）的长期变化。特别是，IGF-I和IGF BP-3的血清水平在烧伤后长达三年内显著下降，而测量到的hGH水平在整个研究期间均较为适度下降。重组人类生长激素（rhGH）在创伤患者中的有益效果已在多种环境中得到证明。除了增强免疫功能[52]、[53]、促进伤口愈合[54]以及减少重大手术、创伤、败血症或热损伤后的整体高代谢反应[55]–[57]外，rhGH还能刺激蛋白质合成，减轻损伤后的氮流失，从而改善临床结局[58]。此外，rhGH通过增加肝脏蛋白的构成性、减少急性期蛋白、调节细胞因子表达以及提高IGF-I浓度来调节肝脏急性期反应[59]，[60]。然而，自从Takala及其同事在一项前瞻性、随机、双盲研究中显示rhGH在创伤患者中会增加死亡率[61]以来，rhGH的使用受到限制。因此，IGF-I的使用可能成为一种有前景的治疗替代方案，因为近期研究可能证明，IGF-I结合其主要结合蛋白、改善肌肉蛋白合成、肝脏急性期及炎症反应，以及免疫系统[62]–[64]。

血清骨钙素和甲状旁腺激素水平分别显著下降9个月和36个月，伴随BMC和BMD的显著下降。正如Klein等人[10]、[65]–[70]使用标记四环素测定骨质更新率的证据所示，严重烧伤患者缺乏整体骨的形成和合成能力。除了最近被证明能改善急性期和长期烧伤后骨骼代谢的帕米膦外[69]，性激素替代可能成为一种潜在的治疗方法。特别是，由于研究期间雌激素水平一直下降，雌激素替代已被证明能改善骨矿化和新陈代谢[71]。

对多种心脏参数的分析显示烧伤反应显著变化。烧伤后前180天内，正常一氧化碳和置信区间的百分比显著升高，伴有大规模心动过速，整个研究期间预测心率为120–180%。血浆儿茶酚胺水平升高会引发烧伤后心脏压力。血浆儿茶酚胺水平在烧伤后九个月内升高，但心脏生理异常在初次创伤后可持续长达三年。儿茶酚胺升高会增加心肌供氧量和心肌氧气消耗，并导致局灶性心肌退化和肥厚。过量时，会导致心脏功能不足、局部心肌缺氧和心脏死亡[72]。因此，长期暴露于比正常水平高出10倍的儿茶酚胺水平，是临床上值得关注的。然而，烧伤后心脏压力的长期影响仍不清楚。最初，人们认为这些精神错乱会在急性住院或初次复苏后不久缓解。最新研究表明，这些反应可能在初次侮辱后持续9至12个月[16]，[73]，[74]。这里，我们展示了在初次受伤后三年内心脏工作显著增加。这可能对我们的儿童烧伤患者造成严重损害，增加发病率，并导致长期心脏衰竭或心血管并发症。这些发现支持使用抗分解代谢剂以减轻儿茶酚胺增加、β-肾上腺素能调节及心血管保护需求的影响。

急性期烧伤后的治疗进展，如早期切除和闭合烧伤伤口、更合适的感染控制和抗分解代谢治疗干预，包括用普萘洛尔、生长激素、胰岛素样生长因子、氧黄醇、睾酮和胰岛素阻断，显著改善了急性住院期间烧伤患者的发病率和死亡率。然而，基于这项研究，我们认为严重烧伤并非急性疾病，而是一种慢性健康问题。因此，我们认为烧伤患者应至少被仔细监测3至4年，以逆转这些复杂的代谢变化。

材料与方法