摘要
烧伤是复杂且毁灭性的创伤，会引发深刻的系统性代谢反应，表现为高血糖、胰岛素抵抗和高代谢状态。值得注意的是，高血糖是烧伤患者预后恶化的关键因素。虽然胰岛素长期以来一直是管理烧伤后高血糖的黄金标准，但其治疗方法与低血糖事件的风险有关，这可能加重发病率并影响患者预后。因此，有必要探索替代疗法，以改善血糖控制并降低相关风险。最近，二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线治疗药物，被认为成为管理烧伤后高血糖及其他烧伤后遗症的潜在治疗药物。本综述探讨了二甲双胍的机制基础、其在烧伤后高血糖管理中的潜在应用，以及其与其他降血糖药物的比较优势。此外，我们还考察了二甲双胍在烧伤损伤中多效作用的广泛范围——不仅限于血糖控制，还包括肌肉分解物的减弱、抑制脂溶、调节非颤抖性产热、支持线粒体和免疫功能、促进伤口愈合，以及其在应对烧伤诱导生物衰老加速中的潜在作用。综上，我们讨论了二甲双胍如何代表烧伤护理的范式转变，有潜力显著改善患者结局。
关键词：热损伤、烧伤、二甲双胍、新陈代谢亢进、高血糖、糖尿病、创伤、低血糖
背景
烧伤仍是全球发病率和死亡率的重要但常被忽视的原因，估计影响约900万人，每年导致约11.5万人死亡[1,2]。 与其他类型的外伤不同，烧伤会引发严重的高代谢反应，这种反应可能在初次受伤后持续长达3年[3]。这种代谢紊乱还与全身分解代谢、炎症、高脂血症、胰岛素抵抗和高血糖有关，后者是危重患者（包括烧伤患者）结局较差的关键因素（见图）。1）[4–6]。目前，胰岛素是管理烧伤后高血糖的黄金标准。然而，胰岛素治疗存在低血糖事件风险，这可能加重发病率并影响患者预后[7]。因此，需要替代治疗方法以优化血糖控制，同时降低风险。一个有前景的候选药物是二甲双胍，这是一种因治疗高血糖的安全性和有效性而被认可的低血糖药物。
图1。
烧伤的典型特征。烧伤会引发一系列系统性紊乱，包括伤口愈合受损、纤维化、严重的代谢性高代谢反应、全身性炎症、免疫功能障碍、体液流失和器官功能障碍
二甲双胍是一种双胍，最初从法兰西丁香（Galega officinalis）中提取，这是一种自17世纪以来用于管理现今糖尿病症状的传统草药疗法。该植物的降血糖效应归因于鸟苷，这是一种天然存在的化合物，富含G. officinalis[8]。双瓜尼类合成化合物，由两个N-连接的胍基团组成，首次合成于1922年。然而，其临床应用最初被胰岛素的出现所掩盖[9]。二甲双胍的临床效用在20世纪50年代开始受到关注，关键性试验证明其作为抗糖尿病药物的有效性[10]。虽然其他双瓜尼类药物如苯甲胛和双胍因其效力更强而最初被优先考虑，但由于与乳酸中毒的关联，最终导致其退出临床使用[9， 10]。然而，二甲双胍作为更安全且经济的替代品出现，并于1994年在美国获得监管批准。值得注意的是，它现在是最广泛处方的药物之一，仅在美国每年就有近9000万份处方处方[9， 11]。
尽管二甲双胍具有广泛的安全性特征，并在其他情境中已被证明优于胰岛素，但它在烧伤患者中的常规使用尚未被研究。本综述旨在探讨二甲双胍的机制基础、其在烧伤后高血糖管理中的潜在应用，以及其与其他降血糖药物的比较优势。此外，我们还将探讨二甲双胍除血糖控制外的其他潜在治疗益处，并讨论为何二甲双胍代表了改善烧伤患者预后的范式转变。
压力性高血糖
严重的创伤、感染和手术干预会引发以高血糖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不耐受为特征的高代谢状态——统称为“压力性高血糖”[12]。压力性高血糖主要由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活驱动，该轴促使皮质醇、儿茶酚胺和胰高血糖素的释放——这些激素对应激反应和代谢调节至关重要[12， 13]。压力性高血糖的主要驱动因素之一是肝脏葡萄糖产量增加，这主要由升高的葡萄糖素和皮质醇水平介导，这些激素通过上调糖新生酶促进糖新生[14]。此外，这些激素会削弱周围组织利用葡萄糖的能力，加重高血糖状态。压力性高血糖的严重程度通常与临床评分系统相关，如急性生理与慢性健康评估（APACHE）评分和格拉斯哥昏迷量表，反映潜在生理压力的大小[15]。值得注意的是，它作为评估伤害或疾病严重程度的重要标志[13， 16]。事实上，最新研究表明，压力性高血糖与不良临床结局密切相关，包括感染率增加、机械通气时间延长、器官功能障碍和更高的死亡率[17， 18]。因此，理解这种疾病的背后机制至关重要。
有效调节压力相关高血糖对于重症患者的管理至关重要。事实上，证据表明将血糖水平维持在110 mg/dL以下可带来显著临床改善，包括死亡率降低、感染率降低以及败血症相关多器官衰竭的发生率减少[5， 19]。Van den Bergh等人进行的这项关键研究促使人们重新评估高血糖管理策略，并激发了对强化血糖控制方案的广泛关注。然而，高血糖与临床结局之间的关系是细微的。在危重化脓性病患者中，只有入院时严重高血糖（> 200 mg/dL）与30天死亡率增加有关，而轻度高血糖（141–199 mg/dL）则未表现出同样的有害影响[20]。这表明轻度压力性高血糖可能无害，甚至可能在特定人群中带来优势，如败血症患者[21]。
热创伤是最严重的压力源之一，常导致明显的高血糖和胰岛素抵抗。压力诱发的糖尿病在严重烧伤患者中较为常见，显著增加其死亡风险。在初次复苏阶段，葡萄糖水平升高很常见，非幸存者通常表现出更高的葡萄糖浓度[22， 23]。该人群血糖控制不佳与感染率上升、伤口愈合受损和分解代谢增强相关，强调了警惕葡萄糖调节的重要性[24]。近期研究强调了紧密血糖控制在烧伤患者中的有效性。事实上，随机对照试验一贯表明，将血糖维持在90至130 mg/dL之间不仅能增强器官功能，还能显著降低感染和败血症的风险[25–27]。此外，达到正常血糖（80–100 mg/dL）还与严重烧伤儿童的全身性炎症减少、菌血症率降低及整体生存率改善相关[25]。值得注意的是，早期血糖控制可缩短血糖升高的持续时间，降低血糖变异性，进一步改善患者预后[28]。根据创伤类型和严重程度以及患者个体特征，调整血糖控制策略，可以优化重症患者的治疗效果。
二甲双胍作为降血糖剂
数十年后，二甲双胍依然是2型糖尿病（T2D）管理的基石，被广泛认为是口服降糖的首选药物[29]。其价值在于有效降低血糖的能力、价格实惠、对体重影响中性以及相对安全性，尤其是低血糖风险极低和心血管事件风险降低[29， 30]。在T2D治疗中，二甲双胍既可单独治疗，也可与其他降糖药物联合使用。有趣的是，作为单用治疗时，二甲双胍可降低空腹血浆葡萄糖19%，内源性葡萄糖产生减少18%，并能诱导体质指数（BMI）较高者的减重[31， 32]。此外，二甲双胍治疗已被证明能使糖尿病相关死亡率减少42%[30]。除了直接益处外，二甲双胍还被证明能持久降低微血管风险，降低心肌梗死和全因死亡率的风险。即使在长期随访后，超重患者仍观察到这些持续的益处[30， 33]。
需要注意的是，二甲双胍的疗效取决于剂量。在一项为期14周、多中心、双盲的研究中，Garber及其同事研究了不同剂量二甲双胍与安慰剂对空腹血浆葡萄糖和糖化血红蛋白水平变化的药效效应[34]。有趣的是，研究人员发现最低有效剂量为500毫克，而最大疗效则在2000毫克时达到[34]。在每日剂量500至2000毫克之间，二甲双胍使调整后空腹血浆血糖基线降低19至84 mg/dL，调整后平均糖化血红蛋白水平比安慰剂多0.6%至2.0%[34]。关于安全性，研究参与者对二甲双胍治疗耐受良好，除轻度胃肠道不适外，未报告显著不良事件[34]。
二甲双胍的作用机制
口服后，约70%的即释剂量在6–10小时内通过肠细胞顶膜上的有机阳离子转运蛋白（OCT）3和单胺转运蛋白（PMAT）吸收[35， 36]。二甲双胍通过基底外侧膜的OCT1排出肠细胞，保持免疫状态，血浆半衰期约为5小时[36]。随后，药物通过门静脉运输至肝脏，并通过OCT1/3被肝细胞吸收，肝脏排泄由多药物和毒素挤出（MATE）1转运蛋白促进[37]。二甲双胍具有典型分布于肠道、肝脏、肾脏和膀胱，主要通过OCT2和MATE1/2k转运蛋白进行肾脏主动分泌的消除[8， 38]。值得注意的是，二甲双胍不发生代谢转化，且在尿液中排出时保持不变。
AMPK依赖机制
二甲双胍的主要降糖作用源于抑制肝脏糖新生、增强胰岛素敏感性以及调节细胞能量状态[8， 39]。尽管二甲双胍的机制途径极为复杂且多面，但被广泛接受的核心机制是二甲双胍在肝细胞线粒体内积累，部分抑制电子传递链（ETC）的I复合物，减少氧化磷酸化，从而减少细胞内腺苷三磷酸（ATP）水平。这导致腺苷单磷酸（AMP）：ATP比率升高，从而激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），这是细胞能量稳态的关键调节因子[47–49]。一旦激活，AMPK通过刺激脂肪酸氧化和抑制脂生成，促进代谢向分解代谢的转变。这些效应通过抑制甾醇调控元素结合蛋白-1（SREBP-1）和抑制脂生酶（包括HMG-CoA还原酶）来介导[40， 41， 43–45]。在肝细胞中，AMPK还下调关键糖新生酶的转录，如磷烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase），导致肝脏葡萄糖输出减少[46， 47]。在包括脂肪肌和骨骼肌在内的外周组织中，二甲双胍部分通过促进AMPK依赖的葡萄糖转运蛋白GLUT4到质膜的易位，增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取[48， 49]。
上述线粒体机制在二甲双胍的超生理浓度（~ 500 μM）[50]中最为明显。在治疗性血浆浓度（~ 70微米）下，AMPK的活化通过一种不依赖AMP变化的替代机制发生[42]。相反，二甲双胍促进了溶酶体膜上涉及轴蛋白和肝激酶B1（LKB1）的蛋白质复合物形成，该处适配蛋白晚期内体/溶酶体接合蛋白MAPK和mTOR激活剂1（LAMTOR1）锚定该复合物，实现空间调控的AMPK激活[51–53]。该溶酶体途径可抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶，有助于营养压力下代谢平衡的恢复。二甲双胍还通过AMPK非依赖机制抑制mTORC1，包括诱导发育中调控和DNA损伤反应1（REDD1），这是已知的mTOR信号负调控因子[53–55]。
AMPK无关机制
二甲双胍的降糖效果并不完全依赖于AMPK的激活。肝脏特异性AMPK敲除模型的研究表明，二甲双胍仍保留抑制糖新生的能力，表明其涉及其他通路。其中一个机制涉及抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD），这是甘油磷酸穿梭中的关键酶[56， 57]。二甲双胍介导的mGPD抑制通过提高NADH：NAD⁺比值扰乱细胞质氧化还原平衡，从而损害乳酸和甘油转化为葡萄糖，从而限制肝脏糖新生通量[58， 59]。除了对mGPD的影响外，复合物I抑制的能量后果包括ATP的耗竭和AMP积累，还直接抑制了果糖-1,6-双膦酶，这是一种关键的限速葡萄糖新生酶[60]。升高的AMP水平进一步抑制肝脏葡萄糖输出，通过抑制腺苷酸环化酶活性，导致环AMP（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）信号减少，进而抑制cAMP反应元素结合蛋白（CREB）的转录活性及糖新生基因的下游表达[53， 61， 62]。
除了肝脏作用外，新兴证据表明胃肠道是二甲双胍作用的重要部位，尤其是在治疗剂量下。高浓度的二甲双胍改变肠道微生物群的组成，促进阿克曼西亚黏菌及其他短链脂肪酸产细胞的扩展，这可能有助于改善葡萄糖耐受性和减少全身炎症[63–66]。二甲双胍还刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，延迟葡萄糖吸收，并可能抑制肠道上皮上的钠-葡萄糖共转运蛋白，如SGLT1[67]。这些效应协同作用，降低餐后血糖水平并改善胰岛素敏感性，独立于AMPK活性或线粒体抑制[68]。
这些机制共同表明，二甲双胍并非通过单一线性通路发挥作用，而是通过一系列AMPK依赖且独立的过程整合，涵盖线粒体生物能量学、细胞质氧化还原调控、营养感知通路以及肠道信号传导。这种多因素作用机制很可能支撑了二甲双胍代谢效应的稳健性和组织特异性。
二甲双胍治疗烧伤后高血糖
近年来，二甲双胍作为胰岛素在烧伤后高血糖管理中的有前景替代方案而获得认可。如前所述，二甲双胍具有双重作用机制：抑制肝脏糖新生和增强外周胰岛素敏感性。这使它能够抵消烧伤诱发高血糖的两个主要驱动因素。尽管临床研究仍然有限，但几项关键研究已开始揭示二甲双胍在烧伤护理中的潜在作用（见表1）。Jeschke等人进行的一项二期随机对照试验比较了二甲双胍与胰岛素治疗，对象为44名严重烧伤且全身表面积为20%的成年人>TBSA[24]。虽然两组血糖控制相当，但二甲双胍组的低血糖发生率显著较低（6%对15%）[24]。此外，在一项双盲安慰剂对照研究中，针对10名烧伤患者，TBA总度>60%，8天的二甲双胍治疗降低了空腹血糖的产生和氧化，改善了葡萄糖清除和摄取，并提高了血浆胰岛素，与安慰剂组相比[69]。最近，Hallman等人进行了一项大型回顾性队列研究，分析了10,749名接受胰岛素、二甲双胍或两者联合治疗的烧伤患者结局[70]。与单用胰岛素相比，二甲双胍使用与烧伤后三个月内发生的高血糖、低血糖、败血症、乳酸中毒和死亡率显著降低相关[70]。二甲双胍甚至在老年烧伤患者中已显示出益处。具体而言，我们观察到生存率提高，乳酸酸中毒发病率降低，循环器官损伤标志物水平降低，强调其在该人群中的安全性和有效性[71]。这些发现凸显了二甲双胍在缓解烧伤后代谢失调方面的潜在疗效和安全性。
表1。
烧伤患者群体中二甲双胍使用的研究
| 学习 | 设计 | 研究结果 | 局限性 |
|---|---|---|---|
Jeschke 等（2016） 引用次数：27,355,267 | • 二期随机对照试验，比较二甲双胍和胰岛素 • 44名严重烧伤成年人（TBSA）>20%） o 26 胰岛素 O 18 二甲双胍 • 剂量： o 对照/胰岛素：用于维持血糖水平在130–140 mg/dL（7.2–7.7 mmol/L）） o 二甲双胍：每日服用500–1000毫克，目标血糖降至130–140毫克/分升（7.2–7.7毫米高）） • 排除：既往患有1型糖尿病、胰岛素依赖性2型糖尿病、既往肾衰竭或严重肝病患者 | • 血糖控制无差异 • 胰岛素组低血糖发生率为15%，二甲双胍组为6% • 二甲双胍组在90分钟时胰岛素和C肽水平低于胰岛素组 • 二甲双胍治疗患者血清游离脂肪酸总数下降 | • 患者数量有限会阻碍研究的统计功效和科学效度，尤其是在临床结局评估方面 |
Gore 等人。 (2003) 引用次数：12,634,538 | • 双盲安慰剂对照试验 • 10名严重烧伤成人（TBSA）60% > o 5 安慰剂 o 5 二甲双胍 • 快速递增剂量方案： 二甲双胍：烧伤后第1天开始每天一次850毫克，第2天增加至每天两次850毫克，第3天至第8天每天3次850毫克。 • 排除：既往糖尿病患者、肝脏或肾脏疾病及乳酸酸中毒患者。 | • 降低二甲双胍治疗患者的内源性葡萄糖产生和氧化 • 二甲双胍治疗患者血糖清除速度较安慰剂组加快。 • 在高胰岛素血症期间，二甲双胍治疗的患者葡萄糖摄取率高于安慰剂治疗组。 • 二甲双胍治疗患者的血浆胰岛素水平高于安慰剂对照组。 | • 患者数量有限会阻碍研究的统计功效和科学效度，尤其是在临床结局评估方面 |
Hallman等（2024） 引用：38,981,799 | • 使用TriNetX数据库进行回顾性队列研究 • 在烧伤后一周内接受胰岛素、二甲双胍或两者兼用的急诊/住院烧伤患者 • 10,749名烧伤患者 o 7660胰岛素 o 1,376 二甲双胍 o 1,713组合 • 排除：排除既往患有1型糖尿病或有长期胰岛素使用史的患者 | • 胰岛素队列的高血糖和低血糖风险高于二甲双胍队列。 • 胰岛素与组合组间风险无差异 • 胰岛素患者在烧伤后3个月内发生败血症的可能性高于二甲双胍队列和组合队列患者 • 单胰岛素组及组合组在烧伤后3个月内乳酸中毒的风险高于二甲双胍组。 • 胰岛素队列在烧伤后3个月内死亡的比例高于二甲双胍组和组合组 | • 观察性研究 • 队列中白人患者占主导地位 • 信息来源于电子病历;因此，其评估的准确性取决于数据输入。也可能受到不同机构不同编码实践的影响。 |
Barayan 等人（2025） 引用：40,419,490 | • 单中心回顾性队列研究 • ≥60岁的老年烧伤患者，>5%的TBSA烧伤 • 312名烧伤患者： O 50 二甲双胍 O 262 非二甲双胍对照 • 排除：入院后4天内死亡，既往有肾衰竭或严重肝病，二甲双胍禁忌症，或入院期间服用普萘洛尔 | • 低血糖发作无差异 • 二甲双胍队列乳酸酸中毒发生率降低 • 院内并发症无显著差异，除二甲双胍队列移植物脱落增加外 • 二甲双胍队列在烧伤后30天生存率有所提高 • 二甲双胍队列显示肌钙蛋白T、肌酸激酶、肌酐和胆红素水平有所改善 | • 观察性研究 • 无剂量信息 • 无关于二甲双胍剂量和使用时间的数据 |
尽管有这些令人鼓舞的结果，关于二甲双胍在烧伤患者中的临床研究仍然有限。迄今为止，评估其在该人群中效果的研究非常有限，现有试验受限于样本量小和单中心设计[24， 70]。此外，二甲双胍尚未被纳入标准烧伤护理指南，关于最佳剂量、时间和患者选择的问题仍未解决。需要更大规模、更有力量的随机对照试验来验证其疗效和安全性，特别是在不同患者亚群和不同烧伤严重程度中。尽管如此，现有数据表明二甲双胍作为综合烧伤患者的辅助治疗具有显著潜力，不仅能控制血糖，还可能在调节更广泛的高代谢反应方面获得益处。然而，和任何药物干预一样，必须考虑潜在并发症、患者选择和安全性考量——尤其是在烧伤情境下。
二甲双胍在烧伤患者中的并发症
二甲双胍因其已建立的安全性和低并发症风险，被认为是T2D的首选药物[29]。不良反应通常为胃肠道，最常见的包括腹泻（6.9%）、腹胀（6.2%）和腹痛（5.3%）[72]。维生素B12缺乏也与二甲双胍的使用有关，但通常限于长期使用（超过四年）且可通过补充可逆的病例[73]。最显著的是，二甲双胍单用不会诱发低血糖，这一点胰岛素治疗并不共享[74]。重要的是，这种益处在严重烧伤病例中依然存在[24]，低血糖与更长时间住院、感染、败血症、多器官衰竭和死亡率增加相关[75]。
相反，二甲双胍最令人担忧的并发症是二甲双胍相关乳酸中毒（MALA）。MALA是一种乳酸和氢代谢改变的状态，在二甲双胍使用中，血浆乳酸>5.0 mmol/L，动脉pH值<7.35。乳酸中毒通常发生在组织氧气供应减少的条件下，如休克、败血症、严重灌注不足或线粒体功能障碍[76]。在MALA中，二甲双胍通过剂量依赖性抑制线粒体呼吸复合体I，特别是在其被摄取的肝脏中发挥作用[77]。这种抑制作用有两个方面：首先，它改变细胞的氧化还原状态，促进厌氧糖酵解，并有利于丙酮酸转化为乳酸，从而增加乳酸的产生[78]。其次，它激活AMPK，抑制糖新生并损害肝脏乳酸清除[77]。乳酸生成增强与乳酸清除减少的结合，导致乳酸积累。
虽然所有剂量下复合物I的抑制作用均存在，但仅在二甲双胍血浆浓度超过5 μg/mL（治疗范围<2 μg/mL）时，才被认为对乳酸积累具有显著影响[77]。此类升高较为罕见，因为二甲双胍主要通过肾脏排泄被排除;因此，肾功能受损是其在血浆中积累的主要因素[29]。因此，二甲双胍与乳酸中毒的关联仅在eGFR低于30 mL/min/1.73 m²时观察到[79]。为降低风险，二甲双胍在肾衰竭患者中禁忌（eGFR<30 mL/min/1.73 m²），而中度肾功能障碍患者则对剂量调整（eGFR 30–45 mL/min/1.73 m²），根据现行指南[80]。这些指南有助于使MALA极为罕见，在适当遵循的情况下，每10万患者年仅报告4.3例[81]。
尽管罕见，MALA因其高死亡率，通常在30%至50%之间，仍是烧伤患者的重要考量[30， 82， 83]。此外，烧伤患者急性肾损伤的风险也更高，发病率根据烧伤严重程度在15%到30%之间[84， 85]。鉴于肾功能障碍是二甲双胍积累的主要风险因素，理论上该人群更易发生MALA。然而，尽管肾功能障碍风险升高，几项研究报告烧伤患者中二甲双胍未出现MALA病例[24， 71， 86]，而一项研究不仅显示二甲双胍治疗乳酸中毒发生率极低，且在接受胰岛素治疗的烧伤患者乳酸中毒风险统计学上显著增加[70].综合来看，这些发现表明，通过适当的患者选择和肾脏监测，二甲双胍可能成为烧伤患者血糖控制的安全且有效的替代方案。鉴于其成熟的安全性，以下章节将比较二甲双胍与其他降血糖药物的比较，重点关注其在烧伤患者管理中的潜在优势。
替代降血糖药物及其与二甲双胍的比较
本节将回顾不同类别的降血糖药物——胰岛素、磺酰脲类、噻氧脂二烯类、Incretin类似物，以及GLP-1和过氧化物酶体促进型增殖物激活受体（PPAR）激动剂——并考察它们在烧伤患者中的作用。虽然每种药物在管理高血糖方面各有其作用，但我们将重点介绍它们与二甲双胍的比较，最终阐明为何二甲双胍作为烧伤患者最有效且实用的治疗方法脱颖而出。
胰岛素
自一个多世纪前被发现以来，胰岛素一直是糖尿病及其他高血糖疾病管理的核心。它作为1型糖尿病的必修治疗，是严重T2D病例中二甲双胍的一线辅助治疗，也是急性医院环境中控制高血糖的主要选择[87–89]。由于胰岛素的广泛应用，开发了多种具有不同起效时间、峰值效果时间和作用持续时间的配方，使临床医生能够根据个体需求量身定制治疗方案[90]。无论配方如何，胰岛素通过结合细胞膜上的胰岛素受体，从而增加葡萄糖吸收，抑制糖新生、脂解和蛋白水解，最终降低血糖水平[91]。尽管胰岛素治疗已有充分认可的益处，但其与体重增加和低血糖发作风险增加有关[92]。事实上，VISEP、GLUCONTROL和NICE-SUGAR等研究已记录到强化胰岛素治疗与低血糖事件发生率升高之间存在令人担忧的关联。回顾性分析显示，轻度至重度低血糖患者的死亡率可达36.6%，而无低血糖发作患者的死亡率为19.7%[27， 28， 93–98]。因此，在医院环境中进行降糖治疗时，低血糖需要认真考虑。
事实上，烧伤后胰岛素注射与低血糖增加4⁻⁻五倍相关，进而导致死亡率增加9倍[70， 75]。此外，烧伤患者因频繁中断肠内喂养以进行每日换药和周手术，可能导致胃肠道活动受阻并使调整更复杂，维持严格血糖控制具有挑战性[2， 27， 99]。尽管存在这些担忧，胰岛素因其对代谢调节的多方面作用以及抵消创伤引起的分解代谢过程的能力，仍然是管理烧伤患者及其他危重患者高血糖的黄金标准[70]。在住院期间使用胰岛素，通过保持瘦体重、促进肌肉蛋白合成和减少蛋白质水解来发挥合成代谢作用[7]。此外，胰岛素调节炎症反应，减少促炎介质的表达，同时增强抗炎通路[100]。
然而，直接比较时，接受胰岛素治疗的烧伤患者相比接受二甲双胍的患者，低血糖、败血症、乳酸中毒和死亡的风险显著增加。事实上，即使是二甲双胍/胰岛素联合队列，除死亡外，所有这些结局的风险也都比单独服用二甲双胍增加[70]。此外，另一项研究显示二甲双胍调节血糖水平与胰岛素相当，但低血糖发生率较低，出院时胰岛素敏感性显著改善，且具有较强的抗脂解作用，显著减少炎症[24]。综上所述，这些发现表明当前烧伤患者的血糖管理实践可能需要重新考虑，并支持对二甲双胍及其他替代药物在该患者群体中的进一步研究。
磺酰脲类
磺酰脲是首批用于糖尿病管理的口服药物[101]。这一类降血糖药物由两个亚类组成。第一代磺酰脲类包括托尔丁酰胺、氯丙酰胺、乙乙琥胺和托拉酰胺[102]，而第二代磺酰脲类则优先于第一代，包括格列苯克拉胺、格列吡嗪、格列美利德和格列卡酰胺[103]。虽然第一代和第二代磺酰脲通过刺激胰腺β细胞释放胰岛素，但它们在内在抗糖尿病活性、受体结合亲和力和药代动力学上存在差异[101]。它们还在胰腺外发挥多种作用，例如降低肝胰岛素清除率和减少胰高血糖素分泌，适用于2型糖尿病患者[101， 103]。然而，值得注意的是，这些药物的疗效需要胰腺中残留的β细胞存在，而较高的胰岛素抵抗可能导致药物失效。
虽然二甲双胍是T2D患者的首选一线治疗，但病情进展通常需要与其他药物如磺酰脲联合治疗[32]。磺酰脲通常用于不超重、无法实现足够血糖调节或对二甲双胍治疗有禁忌症的糖尿病患者。磺酰脲通常耐受良好，但常见副作用是低血糖，根据严重程度，可能引发多种不良反应[101]。有趣的是，在一项回顾性研究中，研究人员发现，使用磺酰脲类作为初次治疗该病，提高了心血管事件的发生率、风险和死亡率，相较于二甲双胍[104].与处方二甲双胍相比，该治疗方法显著增加缺血性卒中、心血管死亡率和全因死亡率[105]。此外，作为二线药物——无论是从二甲双胍治疗中转用还是加用——与单纯二甲双胍治疗相比，磺酰脲与心肌梗死、全因死亡率和严重低血糖的风险增加相关[106]。此外，一项荟荟萃分析结果显示，磺酰脲类治疗可能与所有癌症风险升高相关，而二甲双胍似乎具有保护作用，并且与2型糖尿病患者中所有癌症风险的降低相关[107]。同样，在一项涵盖15项、涵盖84万多名糖尿病患者的荟萃分析中，Singh等发现磺酰脲、噻唑酮二烯和胰岛素与结直肠癌风险中性或略有增加相关，而二甲双胍使用则显示风险降低11%[108]。
鉴于二甲双胍与磺酰脲类在烧伤患者中的比较研究不足，仍需进一步研究以探讨磺酰脲在该领域的潜力。然而，根据现有数据，二甲双胍似乎是磺酰脲类的优良替代品，因其安全性优越，对心血管并发症具有更强的保护作用，并且在改善胰岛素敏感性方面更有效率，且伴随低血糖风险。
PPAR激动剂（包括硫唑里二酮）
硫唑里二酮（TZDs），如吡格列酮和罗格列酮，是一类降血糖药物，作为胰岛素敏化剂，降低胰岛素抵抗，尤其在肝脏和脂肪组织中，同时增强ß细胞的葡萄糖反应性[109]。它们通过结合转录因子PPARγ来发挥作用，PPARγ促进葡萄糖转运蛋白的合成并改变脂肪细胞信号，从而靶向胰岛素抵抗[110]。
然而，尽管TZDs在血糖控制方面已有充分认可的益处，但近年来由于副作用和不良后果风险，其使用量有所下降。TZD单用治疗的一个显著副作用，尤其是与二甲双胍相比，是体重增加并伴随皮下脂肪沉积增加[111， 112]。此外，单用吡格列酮或罗格列酮，以及与其他血糖因子联合治疗的副作用是水肿[111， 113， 114]。TZDs还与心力衰竭相关，有趣的是，Hernandez等人发现使用TZD少于12个月与心力衰竭风险增加有关，尽管由于局限性，这一发现存在不确定性，需通过更多研究确认[113–116]。此外，TZD的使用还与心肌梗死风险增加相关[115–118]、骨折[113， 119–121]和膀胱癌[122–124]。尽管存在这些副作用，TZDs在长期血糖控制和全身胰岛素敏感性方面效果更佳[112]。因此，在开具处方前，必须仔细权衡TZDs的风险与收益组合。
非诺非酸是一种PPAR（α）激动剂，数十年来一直用于治疗血脂异常，在这种烧伤患者中展现出希望，配合胰岛素时能减少低血糖事件[125]。一项涉及18名严重烧伤儿科患者的随机对照试验也发现，短期非诺非贝特使用可改善胰岛素受体信号传导和敏感性，且无不良反应[126]。然而，仍需更多研究来验证其安全性和有效性，重点关注长期研究，以探讨其长期使用及对临床结局的影响。
虽然目前缺乏将PPAR激动剂与二甲双胍在烧伤患者中进行比较的研究，但现有数据表明，PPAR激动剂虽然能改善胰岛素敏感性，但存在显著副作用，可能限制其在该人群中的使用。相比之下，二甲双胍的安全性更优且疗效更优，使其成为管理烧伤患者高血糖的首选药物。
Incretin 类似物（GLP-1 激动剂）
本综述涵盖的最后一类血糖因子包括Incretin类似物，如GLP-1激动剂和二肽基胜肽酶-4（DPP-4）抑制剂。值得注意的是，GLP-1是最强效的胰岛素刺激激素，通过蛋白酶切割前胰高血糖素产生，并被DPP-4抑制[127]。GLP-1激动剂，包括exenatide和liraglutide，能有效管理高血糖，且不引发低血糖，因为它们在血浆葡萄糖达到70 mg/dL时停止刺激胰岛素分泌[128]。除了在血糖调节中的作用外，它们还可能保留β细胞功能，减少血糖素分泌和糖新生，促进饱腹感和减重，并带来心血管保护等额外益处[127， 129–134]。
事实上，艾司那肽（一种Incretin模拟剂）已被证明能改善单用二甲双胍未能达到理想效果的T2D患者的血糖控制。虽然可作为单药使用，但更常与二甲双胍皮下注射，具有更优越的疗效且低血糖风险。研究表明，埃舍那肽在30周内将糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低0.6–0.8%，并促进1.6–2.8公斤的体重减轻，这与胰岛素治疗形成对比，后者通常与体重增加相关[135–137]。此外，exenatide已被证明能改善β细胞功能、C肽水平和脂联素水平。通常耐受良好，最常见的不良反应是轻度至中度的胃肠症状，尤其是恶心，且通常随时间减轻[137–140]。其他报告的副作用包括注射部位反应、头痛和鼻咽炎[138]。在无糖尿病病史的重症患者中，GLP-1输注已被证明能减弱对肠内喂养的血糖反应[141]。此外，一项针对严重烧伤儿科患者的研究表明，去甲那肽能减少血糖控制所需的胰岛素需求[142]。虽然前景看好，但仍需进一步研究以验证其在烧伤患者中的安全性和有效性。
与GLP-1激动剂类似，DPP-4抑制剂对二甲双胍单用无法控制血糖的患者有效[143]。这些抑制剂通过抑制DPP-4抑制GLP-1的降解，增强GLP-1活性;然而，它们的血糖调节通常不如GLP-1激动剂强效。由于作用机制相似，GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂具有相似的副作用特征[144]。此外，这些药物被推荐用于肾功能障碍患者，这可能限制老年人和烧伤患者的使用[145]。同样，二甲双胍在老年烧伤患者中因肾功能受损而被传统上禁用。然而，一项最新研究表明事实并非如此，二甲双胍在该患者队列中既安全又有效，是管理各年龄烧伤患者高血糖的可靠选择[71]。
超越血糖控制：二甲双胍在烧伤恢复中的多方面益处
虽然二甲双胍主要被认为用于调节血糖，但它在烧伤护理中的意义远超血糖控制（见图）。2）。事实上，越来越多的证据强调了二甲双胍更广泛的治疗潜力，强调其调节烧伤后代谢和炎症、支持伤口愈合，并可能在烧伤引起的生物衰老中发挥作用。简而言之，烧伤后，身体会启动复杂的系统反应，表现为广泛的炎症和高代谢，并以双相方式展开。早期（受伤后72–96小时）的退潮期表现为新陈代谢、心输出量和氧气消耗减退[2]。随后进入一种称为流动期的高代谢状态，部分特征包括静息能量消耗增加、营养需求显著增加、皮下白色脂肪组织（WAT）变褐、脂肪和骨骼肌组织的全身分解，以及广泛的炎症[2]。虽然最初对患者康复至关重要——支持能量需求、组织修复、伤口愈合和感染控制——但这种反应的持续存在可能带来不利影响。相反，老年人中烧伤后反应的减弱也与不利结局相关。事实上，老年烧伤患者的炎症和高代谢反应明显低于成年患者，这与器官功能障碍和死亡率增加相关[146]。因此，针对代谢和炎症失调的治疗对于改善患者结局至关重要，二甲双胍在此背景下成为一种有前景的治疗方法。
图2。
二甲双胍对烧伤患者的多方面益处。烧伤后，二甲双胍的使用可以改善线粒体功能障碍，调节血糖水平，减轻脂质和肌肉的分解代谢，促进伤口愈合，并有潜力减缓烧伤后衰老加速
线粒体功能障碍与内质网应激
有趣的是，一项近期研究以小鼠热损伤模型为基础，发现二甲双胍能根据受试者在治疗期间的生物能量状态，减轻线粒体功能障碍[147]。具体来说，双瓜奈德被证明能减少成年小鼠的高代谢线粒体活性，同时显著增强老年小鼠的线粒体生物能量，这些老鼠往往线粒体功能失调[147]。尽管还需进一步研究来验证和扩展这些发现，但本研究为针对年龄依赖性线粒体功能障碍提供了令人振奋的新见解，尤其是在烧伤后高代谢反应持续时间延长、延迟或减弱的严重影响下。
除了对线粒体生物能量学的影响外，二甲双胍在调节烧伤后内质网（ER）应激中的作用也值得关注。烧伤会引发明显的内质网应激，激活包括肝脏和脂肪组织在内的多个器官的未折叠蛋白反应（UPR）通路，这些通路与烧伤后高血糖和胰岛素抵抗密切相关[148， 149]。事实上，一项体内研究表明，用图尼卡霉素增强内质网应激不仅会增加小鼠热损伤后的死亡率，还导致肝损伤和肝脂肪变的增加[150]。重要的是，使用伴侣蛋白内质网压力抑制剂进行烧伤后治疗，减轻了肝脏内质网应激并改善了受伤后器官功能[150]。有趣的是，肥胖和T2D模型的研究显示，二甲双胍通过激活AMPK、增强自噬并减少活性氧（ROS）积累来缓解内质网应激[151， 152]。这些效果最终保持胰岛素敏感性并恢复代谢稳态。虽然烧伤模型的直接研究仍然有限，Hiyama等人的一项先前研究表明，二甲双胍治疗在烧伤后急性和慢性阶段都能降低高血糖并改善胰岛素敏感性，但这些益处在肝脏内质网应激标志物中未检测到变化[153]。这些发现表明二甲双胍在烧伤护理中的有益效果可能与内质网压力调节无关。尽管如此，仍需进一步研究以澄清内质网应力调节是否可能发生在其他组织，如脂肪肌和骨骼肌，或在烧伤治疗下的不同情境下。
脂质代谢
此外，在组织层面，二甲双胍也被证明能调节烧伤后高代谢反应的结果。如前所述，烧伤后反应的一个标志是WAT褐变，这与脂溶活性增加和全身能量消耗升高相关[154]。事实上，烧伤后脂质代谢显著改变，脂解作用增加，游离脂肪酸介导胰岛素抵抗和异位脂肪沉积，从而导致不良临床预后。因此，有效管理脂质代谢对于减轻这些负面影响并改善整体患者康复至关重要。值得注意的是，Auger及其同事最近的一项研究提供了证据，表明二甲双胍可能通过驱动米色脂肪组织转化为储能WAT来缓解烧伤后的代谢反应，从而减轻高代谢状态和WAT褐变带来的脂毒性后果[155]。此外，一项针对严重烧伤患者二甲双胍安全性和疗效的临床试验发现，双胍能降低饱和脂肪酸水平，这一变化可能有助于减轻炎症[24]。这一观点得到了白介素（IL）−1β和单核细胞化学诱导蛋白-1（MCP-1）循环水平显著下降的支持，表明其具有抗炎作用并减轻免疫系统反应性[24]。
相反，老年烧伤患者无法激活烧伤后WAT褐变反应，而该反应被认为在烧伤后观察到的高代谢和低炎症表型降低中起关键作用[156]。这种无法启动褐变反应的现象此前已被认为与缺乏导致该过程的关键驱动因子——IL-6和M2巨噬细胞有关[156]。然而，Barayan等人利用单细胞RNA测序进行的最新研究表明，二甲双胍治疗能增加老年烧伤患者皮下脂肪组织中类似M2的巨噬细胞极化和IL-6表达[71]。这些发现表明二甲双胍可能恢复脂肪组织中的免疫和炎症反应，从而恢复组织的代谢功能，增强其应激反应，如WAT褐化。然而，还需要更多研究来了解二甲双胍对老年烧伤患者WAT褐变的影响。二甲双胍在调节脂质代谢、炎症和免疫反应等多种分子通路方面的多方面特性，可能为恢复烧伤患者所见代谢紊乱提供了一种新颖的方法。鉴于不同年龄段对烧伤的反应各异，二甲双胍定制代谢和炎症通路的能力可能使其成为精准医疗中的关键工具。其效果可用于优化不同患者群体的治疗策略，解决年轻人和老年人面临的独特代谢挑战，最终提升烧伤护理的康复和治疗效果。
肌肉分解代谢
除了脂肪组织，二甲双胍对肌肉组织也有有益作用。事实上，戈尔等人对严重烧伤后二甲双胍外周代谢影响的研究发现，二甲双胍治疗不仅能减轻高血糖，还显示出损伤后肌肉蛋白质平衡的改善。值得注意的是，这一改善被归因于肌肉蛋白质合成比例的增加，而非肌肉蛋白分解的变化[86， 157]。然而，重要的是，二甲双胍的合成代谢效果通过胰岛素的联合给药进一步增强，从而增强肌肉蛋白质合成速率[157]。最后，一项研究中研究了小鼠热损伤模型，发现二甲双胍通过促进配对盒7（Pax7）表达和增强肌肉前体细胞的增殖能力，减轻肌肉萎缩并支持烧伤后肌纤维横截面积的维持[158]。总体而言，这些发现使二甲双胍成为缓解烧伤患者分解代谢肌肉萎缩的有前景辅助疗法。
免疫和炎症调节
烧伤破坏先天免疫与适应性免疫的平衡，最初引发系统性炎症反应，表现为先天免疫细胞升高和促炎细胞因子。随后通常伴随深度免疫抑制，尤其影响适应性免疫，导致T细胞功能下降、B细胞数量减少以及抑制1型T辅助细胞（Th1）反应[159]。事实上，患者常表现为促炎细胞因子水平升高、中性粒细胞和巨噬细胞功能下降以及T细胞耗竭，这些因素共同导致感染风险增加、伤口愈合延迟和多器官功能障碍[160]。有趣的是，二甲双胍已被证明具有免疫调节作用，可能抵消这种失调[161]。
多项研究表明，二甲双胍促进抗炎巨噬细胞极化（M2），减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β和IL-6的分泌，并提升T细胞存活率和代谢适应性，从而改善败血症和慢性炎症模型中的病原体清除和组织修复[162–165]。二甲双胍的作用依赖于情境：它增强肿瘤中的免疫活性[166–168]，但在结核病和多发性硬化症中主要具有抗炎作用[169–175]，反映出其根据环境线索微调免疫反应的能力。这种二元性与烧伤中的双相免疫反应相符——减轻急性超炎症，同时支持老年人后续免疫抑制中的适应性免疫。这种情境依赖的调节可能涉及免疫细胞代谢、巨噬细胞极化和细胞因子信号的转变，凸显了二甲双胍在过度炎症和免疫衰老情况下恢复免疫平衡的潜力。
新兴的烧伤专属数据支持这一范式。Jeschke等人报告脂肪组织中IL-1β和MCP-1表达下降，但TNF-α变化，符合急性期抗炎效果[24]。补充这些发现的是，Barayan等人对老年烧伤患者皮下WAT（sWAT）进行单核RNA测序的研究显示，二甲双胍治疗患者中T细胞和巨噬细胞比例增加[71]。基因表达分析显示M2相关基因（RPBJ、CD163、MRC1、CD86、IL-10）以及较轻程度的M1相关基因（NFKB1、IL1B、IL-6）上调。通路富集强调了白细胞迁移、趋化性、吞噬、分化和IL-6信号传导。值得注意的是，尽管IL-6循环未变，这些组织层面的变化仍然发生，凸显了局部免疫调节的重要性。综合来看，这些数据表明二甲双胍能够逆转老年人烧伤后免疫衰老，增强组织层面的炎症反应，而这些反应本应随着年龄增长而减弱。但仍存在关键空白，包括样本量小、组织水平变化的系统性相关性，以及需要确定二甲双胍介导的内质网应激及其他代谢途径调节如何影响巨噬细胞极化、T细胞代谢适应度及整体烧伤后免疫恢复。
伤口愈合
不足为奇的是，伤口愈合是烧伤后恢复过程中的重要环节。伤口愈合是一个复杂的多阶段过程，由一系列协调的事件组成，包括止血、炎症、增生和重塑[2]。由于皮肤再生能力有限，广泛伤口（如烧伤伤）的再生常常面临重大临床挑战[176]。因此，通常需要手术干预或使用生物活性敷料来促进愈合[176]。
一项先前研究表明，二甲双胍通过抑制含3（NLRP3）的神经复原酶（Pyrin）结构域激活并增强M2巨噬细胞极化，促进了创口愈合，凸显了其作为伤口修复治疗剂的潜力[177]。有趣的是，一种最近开发的含锌修饰二甲双胍（ZnMet-PF127）的喷雾式热敏凝胶，在促进伤口愈合方面展现出显著潜力。事实上，这项研究通过小鼠模型进行了研究，证明ZnMet-PF127通过促进关键再生过程（包括血管生成、细胞增殖、肉芽组织形成和胶原蛋白沉积）加速烧伤引起的皮肤伤口愈合。此外，ZnMet还能防止活性氧物质的积累，从而减轻氧化应激引起的细胞损伤，从而促进更有效的伤口愈合[176]。ZnMet还对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等病原体具有强效抗菌特性，有望降低继发性伤口感染的风险[176]。值得注意的是，Ozyilmaz等人和Chen等人的研究也显示，当二甲双胍局部涂抹时，分别通过水凝胶或释放二甲双胍的纳米纤维敷料，烧伤伤口大小显著减少[178， 179]。尽管二甲双胍对伤口愈合有益，但据报道它也会损害人类角质细胞增殖，这也凸显了潜在的局限性[180]。尽管如此，这些发现表明二甲双胍在烧伤管理中的临床应用前景有前景，尽管仍有进一步研究的必要性。
加速的生物衰老
最后，我们探讨了二甲双胍在衰老中的潜在应用，特别是在烧伤情境下。生物衰老被广泛认为是衰弱、发病率和死亡率的主要原因，但新兴研究显示，烧伤可能模仿甚至加速这一过程。事实上，最近有两个独立研究团队发现烧伤会加速生物衰老及其速度[181， 182]。令人担忧的是，我们团队最近报告称烧伤是迄今为止最强大且持久的表观遗传衰老加速剂[182]。与加速衰老一致，烧伤还增加了表观遗传推断的虚弱和死亡风险[182]。因此，衰老可能是改善烧伤患者长期预后的关键目标。重要的是，越来越多的证据表明二甲双胍也可能有助于减缓生物衰老。事实上，一项为期四十个月的成年雄性犬型捕猴研究强调了二甲双胍的老年保护作用，揭示了其减缓多种组织衰老过程的能力。研究发现，双瓜奈德能挽救大多数老年组织，最显著的效果体现在额叶、肺、肾、肝脏、股四头肌和皮肤。二甲双胍治疗与抑制与衰老相关的通路有关，如炎症反应、细胞凋亡、纤维化和ROS。与此同时，研究发现它能恢复通常在衰老过程中下调的通路，如发育过程、脂质代谢和DNA修复等。值得注意的是，研究还观察到二甲双胍治疗具有显著的神经保护效果，能够维持大脑的结构完整性并促进认知表现的提升[183]。在人类中，二甲双胍使用与糖尿病患者表观遗传衰老减缓之间也被发现相关[184]。此外，二甲双胍长寿研究（MILES）的初步发现表明，二甲双胍影响基因表达以及与健康寿命和寿命相关的通路。此外，鉴于支持二甲双胍多效效应的证据日益增多，正在进行的“二甲双胍靶向衰老”临床试验正在探讨二甲双胍是否能通过解决衰老的潜在生物机制来延缓多种年龄相关疾病的发生[185]。然而，二甲双胍是否能应对烧伤引起的衰老，尚待进一步探讨。
二甲双胍在烧伤护理中未被充分探讨的益处
药物相互作用与当前标准干预的联合作用
在考虑二甲双胍作为烧伤后降血糖剂时，了解它如何与其他标准治疗和管理策略相互作用或影响烧伤护理非常重要。遗憾的是，该领域的研究极为有限，因为二甲双胍在烧伤中是相对较新的考虑。如前所述，尽管胰岛素有引发低血糖发作的风险，但它仍是目前管理烧伤患者高血糖的黄金标准[92]。与二甲双胍联合治疗烧伤患者，结局优于胰岛素单用治疗，但仍不如单用二甲双胍的患者[70]。然而，关于烧伤患者联合胰岛素-二甲双胍治疗的研究有限，进一步研究将会有所裨益。此外，普萘洛尔（一种非选择性β受体阻滞剂）和合成代谢剂（通常是奥桑德龙）常被用作缓解烧伤后代谢亢进的有效策略，该状态会导致严重的氮平衡负向、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗[186， 187]。虽然没有研究直接测量二甲双胍与这些药物的相互作用，但我们怀疑二甲双胍可能间接支持合成代谢，通过稳定葡萄糖和脂质代谢，以及缓解热损伤后肌肉萎缩，正如先前所示[158]。然而，二甲双胍作为这些药物联合治疗的使用尚待进一步研究。最后，银磺胺茚和二甲双胍尚未被发现相互作用。然而，某些阳离子药物如吗啡（一种镇痛药）和万古霉素（一种广谱抗生素），常用于严重烧伤，理论上可能与二甲双胍相互作用，通过竞争常见的肾脏管运输系统，提高其浓度[188， 189]。然而，这些相互作用仍属理论阶段，促使更多研究、患者密切监测和剂量调整。
营养支持与宏量营养素管理
除了标准治疗外，二甲双胍还可能影响烧伤患者的宏量营养素摄入。由于其高代谢状态，建议烧伤患者采用高碳水化合物、高蛋白和低脂饮食以满足增加的需求[190， 191]。尽管相关文献存在空白，但我们认为基于二甲双胍的已知效果，它很可能对这些宏量营养素用于烧伤患者产生积极影响。具体来说，二甲双胍减少肝脏葡萄糖新生并增强外周葡萄糖摄取，有助于稳定激烈进食时的血糖，帮助细胞满足能量需求[8， 39]。此外，二甲双胍促进脂肪酸氧化和减少多余脂解的作用也符合低脂指南[40， 43–45]。最后，二甲双胍缓解烧伤后肌肉萎缩，可能有助于满足蛋白质需求[158]。虽然没有直接证据表明二甲双胍改变了处方的宏量营养素比例，但这些综合效应可能改善烧伤患者的耐受性和营养支持的利用率。
结论
二甲双胍提供了独特的治疗特性，能够很好地契合烧伤患者的复杂需求。除了其成熟的血糖调节能力外，二甲双胍还直接针对由严重烧伤引起的多种关键代谢和生理障碍。它不仅能减少肝脏葡萄糖生成，增强周围胰岛素敏感性，还能减缓肌肉分解代谢，抑制脂解，调节WAT褐变，支持线粒体功能，促进伤口愈合，甚至可能抵消烧伤引起的生物衰老加速。
临床上，二甲双胍在血糖控制方面不低于胰岛素，安全性和耐受性更优——显著降低低血糖和乳酸性酸中毒的风险。其口服给药和减少对密集血糖监测的需求，进一步提升了其在烧伤护理环境中的实用性。此外，二甲双胍的低成本和广泛供应使其成为全球范围内可及的选择。重要的是，如前所述，二甲双胍的多方面作用也可能有助于更精准医疗的烧伤护理方法。其调节免疫和代谢反应的能力似乎因年龄段而异——这有可能根据成人和老年人烧伤患者的独特需求量身定制治疗方案，这些患者在受伤后常表现出不同的代谢和炎症轨迹。
鉴于如此广泛的益处，二甲双胍不应仅仅被视为抗血糖药物，而应被视为烧伤后代谢治疗的潜在基石。将二甲双胍纳入烧伤护理不仅是解决高血糖问题，还能解决导致该人群不良预后更广泛的代谢功能障碍的机会。更重要的是，鉴于烧伤后病理代谢变化不均一，治疗必须个体化，不应仅依赖单一药物。相反，应采用更整体的方法，以减轻严重烧伤患者的灾难性代谢反应，结合多种有效治疗策略，如使用降血糖剂、合成代谢药理剂，配合营养支持。因此，我们鼓励临床医生和烧伤专家考虑将二甲双胍纳入治疗方案，并呼吁开展更大规模的前瞻性研究，以进一步完善其在该环境中的作用。现在正是超越传统烧伤代谢护理方法的时机——而二甲双胍是一个安全、有效且机制合理的候选药物，能够推动这一转变。
