玛丽亚·爱德华达·莫利纳里 1，⁎，拉蒙·亨特曼 1，朱莉娅·C·贝尔纳迪 1，妮可莉·菲奥雷塞·安德拉德 1，古斯塔沃·巴博萨·大卫 1，尼古拉斯·拉莫斯 1，卡罗琳·德·奥利维拉·费舍尔·巴卡 1
摘要
简介
烧伤通常需要手术，这对术中大量失血和输血风险构成挑战。氨甲环酸（TXA）是一种抗纤溶剂，能稳定血栓并减少纤溶，在多种手术环境中已被证明有效。然而，烧伤患者的益处尚未被确定。
方法
我们进行了系统综述和荟萃分析。检索了PubMed、Embase和Cochrane数据库，寻找比较TXA与对照组烧伤患者的随机临床试验（RCT）。分别计算了二元和连续结局的风险比（RR）和平均差（MD）及95%置信区间。主要关注的终点是失血。统计分析使用RStudio软件（版本4.2.2）进行。证据的确定性采用GRADE方法进行评估。
选举结果
纳入了四项RCT，共204名患者，其中102例（50%）被分配到TXA组。各研究中患者的平均年龄范围为32.15至39.70岁。TXA显著减少总失血量（MD = -183.93 mL;95% CI：-278.44至-89.42;p < 0.01）、浓缩红细胞输血需求（RR = 0.42,95% CI 0.26至0.66;p < 0.01），同时改善血细胞比容（MD = 3.49%;95% CI：1.58至5.41;p < 0.01）和血红蛋白水平（MD = 0.87 g.dL-1;95% CI： 0.35至1.39;p < 0.01）。
结论
在烧伤患者中，TXA与减少失血和浓缩细胞输血有关。然而，确定性受限于可用试验数量少且异质性较大
注册
普罗斯佩罗 ID：CRD420251000356。注册日期为2025年3月7日。
关键词：抗纤蛋白溶解剂、失血、烧伤患者、烧伤手术、氨甲环酸
烧伤可能造成严重的皮肤损伤，通常需要手术干预，这对围手术期大量失血构成挑战。近年来，早期切除和移植技术显著降低了严重烧伤病例的死亡率。2 然而，尽管有这些进步和新治疗方法的探索，手术期间的出血仍是一个重大问题，导致输血需求不断增加。 3,4 然而，输血在恢复血流动动力学稳定性方面的效果仍与感染性和非感染性风险导致的发病率和死亡率增加相关。 4,5 目前，术中策略如使用肢体止血带、肾上腺素、局部凝血酶、肾上腺素溶液进行清创前肿胀、立即敷药敷用及纤维蛋白封闭剂等。6 然而，这些方法都未能持续证明能有效减少失血。因此，在缺乏明显优越的技术来减少严重烧伤患者的术中出血的情况下，血液制剂的给药仍是唯一可用来补偿失血的方法。1 氨甲环酸（TXA）是一种赖氨酸类似物，具有抗纤溶活性。其作用机制涉及对纤溶酶原的竞争性抑制，该蛋白负责防止蛋白激活和纤维蛋白降解。其有效性在多种外科环境中已被广泛记录，尤其是在与创伤相关的手术中。8 一项跨多个专科的荟萃分析发现，TXA显著减少围手术期失血，且未增加血栓栓塞事件发生率。9 多项研究考察了TXA在严重烧伤患者切除手术中的应用，证明其在减少围手术期失血方面具有有效性。10,11 尽管一些荟萃分析评估了严重烧伤患者术中TXA的使用情况，但这些综述纳入的研究证据水平各不相同，涵盖了队列研究和非随机临床试验（RCT）的组合。本研究旨在专注于随机对照试验（RCT），因为它们提供了最高水平的科学证据。除了扩展现有医学文献外，我们的目标是生成新数据，以促进临床决策。 因此，我们进行了系统综述和荟萃分析，评估TXA是否能减少严重烧伤患者的术中失血和输血需求。次要结局包括手术时间和住院时长。 本系统综述和荟萃分析按照《Cochrane协作组干预措施系统综述手册》及系统综述与荟萃分析首选报告项（PRISMA）声明中的指导方针进行和报告。12 纳入本荟萃分析仅限于符合以下纳入标准的研究：1）随机对照试验，2）双盲设计，3）TXA与安慰剂的比较，4）15岁以上烧伤患者群体，且其总表面积（TBSA）至少达到20%，5）报告任何感兴趣的结局。排除了以摘要或会议报告形式报告的研究。 主要结局为失血和红细胞灌注（PRBC）需求。次要结局包括围手术期血红蛋白和血细胞比容水平、胶体和晶体单位、住院时间及手术时间。失血量的提取是按照原始研究报告的，基于各试验预先定义的定义和测量方法。鉴于各研究对失血评估方式的差异，我们编制了各试验采用的估计方法摘要，并附有补充表（补充方法1）。 从PubMed、Embase和Cochrane数据库成立起至2025年2月，进行了全面的检索。以下搜索词在三个数据库中均使用：“烧伤损伤”或“烧伤患者”或“烧伤手术”，以及（“氨甲环酸”或“TXA”或“抗纤蛋白溶解剂”）。每个数据库采用的具体搜索策略可见补充材料。 此外，所有纳入研究的参考文献和相关综述都被人工审查以供补充研究。两位研究者（J.C.B 和 N.F.A）独立使用预设的检索标准和质量评估技术评估了数据。当这两位作者之间出现分歧时，通过讨论和共识解决，并由第三位作者（M.E.M.）参与。该荟萃分析的方案于2025年3月7日在PROSPERO注册，并被分配了注册编号CRD420251000356。 每项研究的偏倚风险均使用Cochrane协作手册推荐的工具进行评估。12 我们使用“随机对照试验偏倚风险”（RoB-2）工具评估RCT偏倚风险。13 本评估由两位评审员（M.E.M和R.H.）独立完成。此外，两位独立研究者（M.E.M和R.H）通过GRADEpro指南开发工具，使用推荐评级、评估、发展与评估（GRADE）系统评估证据的确定性。任何差异通过作者在审查完整文章后讨论解决，达成共识。根据Cochrane建议，由于每个结局包含的研究数量较多（n<10），未进行漏斗图和Egger检验。12 为比较TXA组与对照组的连续结局，计算了均值差（MD）及95%置信区间（95% CI）。所有结局均采用逆方差法在随机效应模型下合并。计算了风险比（RR）和95%置信区间，以比较二元结局的发生率。为解决纳入研究中的方法学和人口统计学异质性，我们对所有结局实施了限制最大似然（REML）随机效应模型。我们采用三种方法评估异质性：Cochran Q检验、I²统计和tau平方。异质性报告为低（I² = 0%u201225%）、中度（I² = 26%u201250%）或高（I² >50%）。根据Cochrane手册，14项双组均无事件的研究被排除在荟萃分析之外。12 所有统计分析均使用R统计软件（版本4.2.1）及meta包完成。预测区间的计算旨在考虑研究间的变异性，并提供未来研究真实效应预期落在的范围。虽然预测区间未正式纳入GRADE方法，但它们可以间接影响对不精确性的判断，而这在GRADE评估中是关键领域。 对所有I²≥至少50%及三项或以上研究的结局进行了省略一缺失敏感性分析，以评估发现的稳健性。该策略中，省略了每项研究，并重新计算剩余研究的合并MD或RR。 进行了试验序列分析（TSA）以评估所分析结果的一致性，参数设定为1型误差5%，2型误差为20%。本分析使用TSA软件（哥本哈根临床干预研究中心试验单位，哥本哈根）。15 我们系统综述的初步检索共计206条结果。在剔除重复条目并根据标题和摘要筛选后，评估了7篇全文文章是否可能纳入。最终，4项RCT符合纳入标准并纳入分析。这些研究共计204名参与者，其中102人（50%）被分配到TXA组。图1展示了研究筛选过程的细节。16 PRISMA研究筛选与选择流程图。 研究涵盖平均年龄范围为32.15至39.7岁的参与者，其中124人（60.78%）为男性。Ajai 等人的17项研究包括三度烧伤、化学烧伤和电烧伤的患者，这些烧伤在就诊时影响其全身表面积的比例低于30%。Bhatia等人的研究18专门针对烧伤覆盖其全身表面积超过20%的成年人，排除了心肌梗死、不稳定型心绞痛或肾/肝功能不全等其他健康状况的人群。Cardiel等人的19项调查仅限于首次接受烧伤手术清创的患者。Naderi 等人进行的研究重点关注严重烧伤患者，这些烧伤定义为影响全身表面积超过20%的烧伤。本荟萃分析中包含的种群特征总结见表1。 纳入研究的基线特征。 狠角色。 TXA剂量。ABL，允许失血量;BMI，身体质量指数;C，控制;血红蛋白，血红蛋白;无名，不可用;随机对照试验，随机对照试验;TBSA，总表面积;TXA，氨甲环酸。 合并分析中，TXA与对照组显著减少失血相关（MD = -183.93 mL;95% CI：-278.44至-89.42;p < 0.01;I² = 61.5%;图2）。纳入的研究评估了不同时间点的失血量;Bhatia等人报告了术中失血，而其他试验则测量了围手术期总失血量。 失血分析。比较围手术期用氨甲环酸与对照治疗手术切除烧伤患者的总失血量。TXA组患者失血量减少（p < 0.01）。 在实验室参数结局方面，我们的分析显示使用TXA后血红蛋白浓度显著增加（MD = 0.87 g.dL-1;95% CI：0.35至1.39;p < 0.01;I² = 0%;图3A）如预期，术后观察到血红蛋白水平较基线下降。TXA组的变异范围为-2.06至-0.69 g.dL-1，而对照组下降更为明显，范围为-3.02至-1.24 g.dL-1。同样，我们观察到血细胞比容水平显著上升（MD = 3.49%;95% CI：1.58至5.41;p < 0.01;I² = 0%;图3B). 实验室参数分析。（A）手术治疗烧伤中围手术期服用氨甲环酸与安慰剂的血红蛋白（g.dL−1）和（B）血细胞比容（%）水平比较。 研究重点关注术中晶体和胶体，以及住院期间PRBC输注的必要性。统计分析显示胶体含量无显著减少（MD = -0.25单位;95%置信区间：-1.15至0.65;p = 0.59;I² = 92.7%（见图S1）或晶体（MD = 0.10单位;95% CI：-0.32至0.51;p = 0.64;I² = 58%（见S2）。相比之下，PRBC需求数量则显著减少。（RR = 0.42;95% CI：0.26至0.66;p 0.001 < 0.001;I² = 0%（见图4）。 PRBC需求分析。烧伤手术中围手术期用氨甲环酸与安慰剂输血需求的比较。TXA组的输血需求减少（p < 0.001）。 分析显示住院时间无统计学显著差异（MD = -1.56天;95% CI：-4.42至1.31;p = 0.29;I² = 82.3%;图S3）。同样，手术时间缩短也无统计学显著性（MD = -6.46分钟;95% CI：-15.94至3.02;p = 0.18;I² = 47%;图S4）。 关于安全性，TXA的主要担忧包括静脉血栓栓塞事件（VTE）、癫痫发作和肾脏并发症。然而，在纳入的RCT中，除Naderi等人描述的术后感染外，均未报告与TXA使用相关的不良事件，其中11名TXA组和9名对照组患者在手术后感染，且两组间无统计学显著差异。 敏感性分析采用了一除外法（补充表1）。在失血分析中，整体效应在所有情景下均保持统计学显著性，证明了这些发现的稳健性。值得注意的是，当Bhatia等人18的研究被省略后，异质性降至0%，表明该研究对观察到的变异性贡献显著，这可能归因于失血评估时间的差异，因为大多数研究分析术后出血，而Bhatia等人18则评估术后出血。 敏感性分析显示，排除Naderi等人后，住院和手术时间结局的异质性均降至0%。尽管如此，这一排除并未改变整体效应估计，表明尽管Naderi等人20项研究对统计异质性贡献显著，但整体结果依然稳定且稳健（补充表1）。 Cochrane合作组用于评估RoB-213的工具被用于质量评估。没有研究被认为存在高偏倚风险。有两项随机对照试验被标记为存在一些关于整体偏倚风险的担忧。 18,20 一项试验显示，随访期间因损失导致结局数据缺失存在一些担忧。其他担忧包括一项试验未提及任何方案或伦理委员会批准18项，另一项则有回顾性方案注册。18,20 其他所有区域被标记为低风险（见图S5）。这反映了参与者的适当随机分配、分配隐蔽和盲法，支持纳入试验的整体方法学质量。漏斗图分析并非因研究数量（n<10）而产生。 根据GRADE方法，鉴于所有纳入的研究均为随机对照试验，评估结果的证据确定性最初被评为较高。然而，基于偏倚风险、不一致、不精确性及潜在发表偏倚的判断，确定性随后被下调。我们的GRADE分析显示，大多数结局证据确定性较低或极低。关于失血，证据显示出血减少;但由于TXA施用时间相对于烧伤损伤存在一定间接影响，且不同研究时间差异较大且预测区间较宽，且不准确。关于输血需求，存在一些关于偏差风险和输血阈值变异性的研究，进一步降低了评级。由于不精确，血红蛋白结局被评为中等确定性，而在极其严重的不准确性下，血细胞比容被评为低确定性。最后，住院时间和手术时长被评为非常低的确定性，主要由于异质性高且预测间隔宽。GRADE评估显示在补充表2中。 只有当Z曲线跨越试验连续监测的益处或害处边界时，结果才被视为确定性。未越界的结果表明证据不足以得出结论，因此需要进一步研究。此外，我们还记录了计算信息量是否达到。未达到分析所需信息量的结局被记录。TSA分析的详细描述见结论摘要表（表2）。结果已确认其结果包括减少失血、需要PRBC的需求以及血红蛋白水平改善。每项TSA分析的对应图像可在补充表3中提供。 研究结果摘要。 相应的风险、95%置信区间和95%预测区间均由R软件计算。置信区间（CI）;PI，预测区间;均值差医学博士;TSA，试验序列分析;RIS，所需信息大小。 尽管异质性较高，所有试验均支持氨甲环酸。敏感性分析显示，排除Bhatia等人后异质性降至0%，这很可能是由于其术中对失血量的评估高估了效果，相较于其他试验的术后评估。 环境差异较大，不同研究在TXA给药时间及剂量方案上均有差异。这些差异显著增加了我们假设中的间接性。 c 因预测区间宽而被降级一次。 倚风险被降级一次，三项研究中有两项被评为存在一些担忧。 用于定义输血时间的输血阈值在纳入研究中差异显著，增加了变异性并加剧结果的不一致。 由于非常严重的不精确，我被降级了两次。 因高度异质性而被降级。 由于效应量周围的95%主间性较大，因不精确性被降级。 在评论中，我们描述了“一除外”分析的结果。 本报告对四项随机对照试验和204名患者进行系统综述和荟萃分析，评估围手术期TXA与安慰剂在接受手术治疗的烧伤患者中的疗效。主要发现包括：1）失血减少，2）血球比容升高，3）血红蛋白水平升高，4）烧伤患者对PRBC输血的需求减少。这些发现对围手术期麻醉和烧伤患者的手术管理具有重要意义。 CRASH试验2是关于TXA在创伤中使用的里程碑式研究，显示在受伤后三小时内施用急性创伤性出血，死亡率降低了9%。21 然而，CRASH试验排除了烧伤患者。使用TXA的理由是其强效的抗纤溶活性。TXA通过阻断纤溶酶原被活化成血浆，从而减少纤维蛋白血栓的分解，帮助稳定止血。除了抗纤溶作用外，一些研究表明其可能具有抗炎特性并支持内皮功能，尽管这些机制仍属次要且尚未充分确立。24 TXA的抗纤溶作用似乎为优化围手术期止血提供了药理辅助。这反映在我们的主要结果中，统计学上显著减少了失血量（毫升数）（MD = -183.93 mL）。这些发现与Fijany等人的荟萃分析结果一致，他们也报告了失血量减少;但他们的分析包含了一些队列研究。相比之下，Slob等人26在仅分析两项随机对照试验时未观察到统计学上显著的失血减少，凸显了样本量有限和方法学异质性如何影响合并估计。最后，我们的TSA在荟萃分析中确认了失血减少为真实阳性发现，排除Bhatia等人后异质性变为0，可能是因为测量了术中失血，高估了效应，而其他研究则是跨手术期评估。 需要注意的是，失血量可以通过不同的指标来量化，比如mL/%TBSA或切除面积的 mL.cm-2。Ajai 等人17号研究了每个切除面积的失血量，Bhatia 等人18号研究了TBSA的失血量百分比，均显示 TXA 有显著减少。只有这两项研究采用了替代指标，表明TXA的益处可能超越了总失血量。仅关注切除表面积可能会低估整体出血，而更广泛的测量则可能高估其影响。因此，未来的试验应标准化并结合互补指标，以提供更有意义的临床见解。 此外，TXA与血红蛋白和血细胞比容水平的适度但统计学显著改善相关，平均分别增加0.88 g.dL-1和3.49%。这些实验室结果反映了围手术期红细胞质量的更好保存，可能有助于提升氧气输送能力并减少输血次数。值得注意的是，输血需求减少了58%，这凸显了TXA对输血阈值和麻醉管理决策的影响，因为输血量越多，死亡率越高。27,28 烧伤与手术之间的间隔，以及因此的TXA施用，在病理生理学上对解读我们的发现具有重要意义。严重烧伤后，患者经历不同的生理阶段，初期表现为严重的全身性炎症、毛细血管通透性增加和液体流动，随后进入增殖期，微血管逐渐稳定。29,30 高渗透期的早期手术可能与术中失血和体液减少增加有关，可能放大TXA的止血益处。31.32 我们的分析显示，从损伤到TXA给药的时间间隔从6天到≥10天不等。因此，在解读这些结果以进行紧急修复和后续手术时，务必谨慎。缺乏标准化报告限制了对时间依赖效应的评估，凸显未来试验需按烧伤阶段或自伤后时间分层。 有一些反对使用TXA的论点出现了。其成本效益过去曾受到质疑，尽管文献中有大量研究表明它被视为一种节约成本的替代方案。其根本原因与副作用以及临床和手术益处有关。此外，TXA还能减少输血的需求，而输血是一种昂贵且伴随多种副作用和并发症的替代方案。33,34 然而，尽管输血需求有所降低，住院时间、手术时间或晶体和胶体液体使用均未见统计学上显著减少。对其他成本相关结果无影响意味着经济优势可能主要来自减少输血需求，而非整体围手术期资源的使用。34,35,36 此外，一些作者对潜在并发症管理（尤其是VTE和癫痫发作）相关成本增加表示担忧。37 本综述的一个局限是，纳入的试验均未系统性报告术后感染以外的不良事件（仅由Naderi等人报道）。20 这可能反映了现有随机对照试验样本量小且随访期短，限制了检测和量化此类并发症的能力。重要的是，鉴于TXA的药理学特征及烧伤患者的高凝状态，缺乏报告事件不应等同于安全性证据。38.39 未来试验必须持续监测并报告VTE及其他临床相关不良事件，尤其是随访期较长时。 关于临床意义，我们的发现表明，在烧伤手术中使用TXA可能有助于减少浓缩细胞输血，减少失血，从而促进更高效的围手术期管理。通过未来的荟萃回归分析，探讨患者年龄、性别、剂量及TBSA参与程度等因素是否会影响TXA对失血的影响，将非常有价值。更高的TXA剂量或更大的烧伤区域可能与更大的益处相关，但这些关系只有在有足够多的研究（>10项）出现后才能可靠评估。因此，其使用应个体化，并需要更多高质量的研究以确认其在该人群中的有效性和安全性。 该荟萃分析存在若干局限性，需注意。首先，纳入试验数量少且样本量有限，降低了整体稳健性，导致统计能力低，限制了我们发现的强度和推广性。其次，患者特征、烧伤严重程度、手术技术、TXA剂量方案及输血阈值差异等差异，可能导致观察效应的变异性。第三，缺乏个别患者层面数据，阻碍了更细致的亚组评估及通过荟萃回归分析探索潜在效应修饰因子。第四，研究数量有限，无法通过漏斗图或Egger检验正式评估发表偏差。最后，纳入的随机对照试验系统性报告了静脉血栓栓塞和癫痫发作等安全性结局，以及其他临床意义的结局如死亡率，限制了我们评估TXA在烧伤患者安全性的评估能力。 在现有RCT中，TXA与减少术中失血、改善血红蛋白和血细胞比容水平，以及烧伤手术中PRBC输血减少相关。确定性有限;需要更多高质量、充分研究，配合标准化剂量和全面安全性评估。 人工智能支持披露：在本文的生成、撰写、分析或审阅过程中，未使用任何人工智能工具、软件或模型。简介
方法
资格标准
结果指标
搜索策略与数据提取
质量评估
统计分析
敏感性分析
试验序列分析
选举结果
研究选择与特征
图1。
表1。
学习 设计 TXA方案 控制 患者（无） 年龄A（岁） 男性（n） 血红蛋白输血阈值（g.dL-1) BMIb （kg.m）-²) 烧伤手术间隔（天） TBSAb (%) 麻醉类型 后续 德州交通局 C 德州交通局 C 德州交通局 C 德州交通局 C Ajai 2022 RCT 15 mg.kg−1 术前 10毫升生理盐水静脉注射 30 33.6 30.7 12 14 < 8 21.2 20.9 6 28.4 26.7 全身麻醉 术后3个月 巴蒂亚 2017 RCT 15 mg.kg−1 术前 静脉输注25毫升生理盐水 50 35.1 36.2 15 14 < 7 20.8 21.6 7 38.6 41.8 全身麻醉 术中及术后24小时 Cardiel 2025 RCT 术前服用10 mg.kg−1 10毫升生理盐水静脉注射 30 33.8 35.2 9 11 < 10 27.3 26.2 10 26.5 27.1 匿名 术中及术后24小时 纳德里2025 RCT 手术期间每小时10 mg.kg−1 胰岛上注 + 1 mg.kg−1。 生理盐水溶液IV 94 39.3 40.1 24 25 超越ABL 24.8 24.5 匿名 45.6 43.5 全身麻醉 匿名 失血
图2。
实验室参数
图3。
流体
图4。
住院时间与手术时长
安全结果
敏感性分析
偏倚风险评估
证据确定性
试验序列分析
表2。
围手术期氨甲环酸在烧伤手术中的应用：系统综述及随机对照试验的荟萃分析 患者：烧伤患者。干预措施：围手术期静脉注射氨甲环酸。比较：对照组 结果 MD还是RR（95%置信区间） 预测区间（95% PI） 参与者数量（研究） 证据确定性（GRADE） 评论* 试验序列分析 失血量（毫升） MD = −183.93（−278.44至−89.42） −473.18至105.32 204（4项RCT） ⨁⨁◯◯ 低音 a，b，c 省略Bhatia等人则使I²变为0%。结果一致，不依赖于任何单一研究。 TSA确认;已实现的RIS PRBC的要求 RR = 0.42（0.26至0.66） 0.15到1.14 174（3场RCT） ⨁⨁◯◯ 低 d，e 异质性为0% TSA确认;已实现的RIS 血红蛋白 MD = 0.87（0.35至1.39） −0.26至2.01 110人（3个RCT） ⨁⨁◯ 中等c 异质性为0% TSA确认;已实现的RIS 血细胞比容 MD = 3.49（1.58至5.41） −8.89至15.88 80（2个RCT） ⨁⨁◯◯ 低音 异质性为0% 在第一次信息分段时，所需信息量被超过，导致TSA无法进行边界渲染。 住院 MD = −1.56（0.19至0.52） −0.16至0.88 154（3个RCT） ⨁◯◯◯ 非常低的g，h 省略Naderi等人则使I²变为0%，而不改变不显著的结果。 TSA还没确认;未达成RIS 手术持续时间 MD = −6.46（−15.94 至 3.02） −39.02 到 26.10 174（3场RCT） ⨁◯◯◯ 非常低的d，h 省略Naderi等人则使I²变为0%，而不改变不显著的结果。 TSA还没确认;未达成RIS 讨论
结论
作者声明
