作者：Michael A Flierl,1 Philip F Stahel, 1,2 Basel M Touban,1 Kathryn M Beauchamp,2 Steven J Morgan,1 Wade R Smith,1 and Kyros R Ipaktchi1
1Department of Orthopaedic Surgery, Denver Health Medical Center, University of Colorado School of Medicine, 777 Bannock Street, Denver, CO 80204, USA
2Department of Neurosurgery, Denver Health Medical Center, University of Colorado School of Medicine,
摘要
严重烧伤仍然是患者和医疗系统的主要负担。严重烧伤后，受损组织产生局部炎症反应，旨在恢复体内平衡。随着过度的烧伤负荷，免疫反应变得不成比例，患者可能会产生过度的全身炎症反应，损害肺、肾、肝和脑的多种生理屏障。如果血脑屏障被破坏，全身炎症分子和吞噬细胞很容易进入大脑并激活中枢神经系统的固着细胞。这些炎症细胞释放了大量的活性氧、活性氮、蛋白酶、细胞因子/趋化因子和补体蛋白，导致额外的神经元损伤和危及生命的脑水肿。尽管严重烧伤患者的脑并发症与死亡率之间存在相关性，但烧伤引起的神经炎症在危重烧伤患者中仍然被低估。在本文中，我们阐述了导致血脑屏障破裂的分子事件，重点是导致严重烧伤患者脑水肿的神经炎症变化。
介绍
严重烧伤仍然是社会的一个重大健康问题，也是受害者的一个威胁生命的事件。每年，仅美国就有120多万人遭受烧伤；这些患者中约有10万人住院，占总住院天数的200万。根据儿童烧伤意识计划，热损伤主要影响50岁以下的患者，仍然是儿童死亡的主要原因之一。据报道，总体死亡率为5%，但随着年龄的增长和烧伤面积的增加，死亡率迅速增加，达到96%。大多数死亡（65%）似乎与烧伤引起的多器官衰竭有关，93%的烧伤患者在受伤前出现全身炎症反应综合征的临床症状。
严重烧伤患者严重受损但经常被忽视的器官之一是大脑，尽管严重烧伤患者的大脑并发症已被证明与死亡率高度相关。缺氧性脑损伤已被发现是高达10%的严重烧伤患者死亡的主要原因，且呈年龄依赖性。本文综述了严重烧伤后发生的神经炎症变化及其发病机制。
血脑屏障的破坏与脑水肿的发生
在生理条件下，血脑屏障（BBB）紧密调节进入脑组织的分子。然而，在全身炎症反应综合征、败血症或严重烧伤期间，系统循环和脑实质之间的物理屏障可能会严重受损。
当外周组织暴露于严重烧伤时，它们会释放过多的促炎介质、细胞毒性蛋白酶、活性氮和活性氧。然后，这些介质会引起全身反应，如发热、咽峡炎、痛觉过敏、严重烧伤引起的厌食症（消瘦综合征）、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素变化以及内源性儿茶酚胺水平的变化。所有这些炎症变化都试图恢复体内的平衡。然而，当烧伤负荷过大时，全身释放的炎性介质水平会变得过高，与有害结果不成比例。大脑微血管通透性增加，使之前被阻断的大系统分子，如白蛋白（图1a）、渗出物和大量炎性细胞泄漏到周围的脑组织中。
图1实验性烧伤中血脑屏障的破坏和补体C5a受体的表达。（a） 实验性烧伤后作为时间函数获得的大鼠大脑冠状切片。然后对切片进行白蛋白的免疫组织化学染色。在对照玻片中，省略了一级抗体（无Ab），以确保白蛋白抗体的特异性染色。将假动物（sham）的脑切片与烧伤大鼠的脑切片进行比较。注意，烧伤后6至24小时，血脑屏障逐渐破裂，导致白蛋白在大脑中积聚增加。作为一种大的全身性分子，白蛋白只有在这个屏障受到破坏时才能穿过血脑屏障。因此，目前的数据表明，血脑屏障塌陷增加，随后出现脑水肿。分别从假动物和烧伤后24小时获得冠状脑切片，并对（b）C5a受体（C5aR）和（c）C5a样受体2（C5L2）进行免疫染色。然后用Fast Blue复染切片。所描绘的区域集中在大脑的海马区。染色细胞代表小胶质细胞。尽管假大鼠和烧伤大鼠之间C5aR的表达没有差异，但与假同窝大鼠相比，烧伤动物大脑中C5L2的表达显著上调。补体系统可能在烧伤引起的神经炎症的发展中发挥重要作用。用四倍（4倍）和40倍（40倍）放大的光学显微镜分析载玻片。
这些事件导致随后的神经元损伤和脑水肿，并可能导致颅内压严重升高。导致这种严重炎症螺旋下降的病理生理事件如图所示图2.2严重烧伤后血脑屏障泄漏的程度似乎与严重烧伤患者的死亡率相关。在接下来的章节中，我们将阐述BBB失效的分子机制。
图2:烧伤后导致血脑屏障破裂和脑水肿的病理生理事件。严重烧伤后，会引发强烈的全身炎症反应。促炎介质由各种免疫细胞产生，导致血脑屏障破裂，随后激活驻留的中枢神经系统细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，这些细胞通过进一步产生炎性标志物做出反应，累积成大量神经炎性反应，随后导致危及生命的脑水肿。同时，会引发显著的激素变化，导致严重的高代谢状态。CRF，促肾上腺皮质激素释放因子；促肾上腺皮质激素。
亚细胞免疫变化
补体激活
在实验和患者设置的严重烧伤后，补体系统的激活已被描述。虽然适度有益，但补体的过度激活可能对宿主有害。事实上，实验性烧伤创伤导致的肺部二次损伤和烧伤导致的过敏毒素C5a的产生可能与心脏功能障碍有关，表现为左心室压力显著降低和肌节收缩力受损。此外，强有力的补体激活已被描述为创伤性脑损伤和脑膜炎的神经病理学中的一个关键事件。
令人惊讶的是，关于补体系统在烧伤后神经炎症中的作用的文献极其有限。然而，假设补体级联在烧伤引起的神经炎症的病理生理学中起着重要作用似乎是合理的，因为补体系统的成分由多种固着的脑细胞类型表达和释放。
在我们的实验室中，我们发现了烧伤诱导的两种C5a受体（C5aR和C5L2）的调节的证据，这是在一个标准化的全厚度烫伤大鼠模型中进行的，其中全身表面积的30%被烧伤。我们比较了假手术或烧伤动物海马区C5aR和C5L2的表达（Flierl MA，Stahel PF，Touban BM，未发表的观察；图1。虽然烧伤后C5aR的海马表达似乎没有变化，但在烧伤创伤后24小时发现C5L2显著上调（图1b，c）。与先前的推测相反，C5L2最近被鉴定为具有明显促炎作用的功能性受体[24]。因此，C5L2可能有助于烧伤后补体介导的神经炎症。
细胞因子和趋化因子
严重烧伤创伤导致受影响组织迅速产生促炎细胞因子。据报道，人和动物严重烧伤后，血清TNFα、IL-1β和IL-6水平均升高[25-28]。虽然IL-6、IL-8和IL-1β的血清浓度与严重烧伤的程度成正比，但只有血清IL-8水平与死亡率呈正相关。TNFα、IL-1β和IL-6均已被证明在体外直接诱导血脑屏障破裂。
最近在各种神经炎症动物模型中的研究证实，BBB以细胞因子/趋化因子依赖的方式破坏。细胞因子和趋化因子最初只在烧伤部位产生，但可能成为全身性的，直接攻击血脑屏障。此外，严重烧伤后3小时，脑组织中TNFα、IL-1β和细胞间粘附分子1的mRNA水平显著上调。因此，重要的是要认识到严重烧伤创伤使血脑屏障暴露于来自两个不同区域的有害促炎介质：大脑和全身循环。尽管迄今为止，尚无数据表明需要何种严重程度的烧伤才能使人血脑屏障破裂，但大多数动物模型会导致60%至70%的体表严重烧伤，从而导致血脑屏障功能障碍。
一氧化氮
一氧化氮（NO）具有多方面的生物学和免疫学功能，并由神经元、内皮细胞或线粒体中不同亚型的NO合成酶生物合成。相反，诱导型一氧化氮合酶在所有有核细胞中表达，这些细胞响应免疫刺激产生大量NO。诱导型一氧化氮合酶的NO输出通常与炎症条件相关，如出血、创伤或严重烧伤。抑制诱导型一氧化氮合酶可减少实验性严重烧伤创伤后的微血管泄漏，据报道，严重烧伤后诱导型一氧化氮合成酶阻断的有益效果。
关于血浆硝酸盐和亚硝酸盐水平是否具有影响烧伤患者临床决策的预测价值，存在相当大的争论。虽然一些研究报告了NO、亚硝酸盐和硝酸盐水平升高，并将烧伤后第5天的NO水平与死亡率相关，但其他研究描述了血浆亚硝酸盐水平显著降低和硝酸盐浓度升高。关于烧伤后尿中亚硝酸盐和硝酸盐浓度的报告也存在争议。严重烧伤后NO的不良影响可能由NO与超氧化物（O2-）的相互作用介导，从而形成剧毒氧化剂过氧亚硝酸盐。然后，过氧亚硝酸盐会导致广泛的组织损伤和水肿形成。已描述过在远离严重烧伤部位的器官中产生过氧亚硝酸盐，使其成为严重烧伤导致的多器官衰竭的重要媒介。
出乎意料的是，热损伤后下丘脑中诱导型一氧化氮合酶的mRNA表达显著降低，严重烧伤后大脑皮层中NO水平迅速下降。这种中枢/外周差异的假设包括NO从大脑向烧伤部位募集，和/或由于其氧化和自由基有害影响而阻断中枢NO的负反馈回路。
前列腺素E2与基质金属蛋白酶
外周严重烧伤诱导中枢神经系统内皮细胞中的环氧合酶-2和微粒体型前列腺素E合成酶，导致脑脊液中前列腺素E2水平升高。因此，脑脊液中前列腺素E2水平的升高可能参与严重烧伤后中枢神经系统介导的全身反应的发病机制。最终，重度烧伤患者可能受益于环氧化酶-2选择性抑制剂治疗中枢神经系统介导的症状。然而，对服用环氧化酶-2选择性抑制剂后胃肠道出血风险增加的认识很重要。
基质金属蛋白酶最近被确定为严重烧伤后血脑屏障功能障碍发展的关键因素。当严重烧伤后上调时，这些蛋白酶可能会导致BBB基底层的降解和破坏。
激素应激反应紊乱
严重烧伤后，身体会产生一般的应激反应。在最初的退潮阶段之后，出现普遍的高代谢代谢。这种高代谢至少部分由儿茶酚胺介导，并与损伤的严重程度相关。严重烧伤后，血浆儿茶酚胺增加10倍，导致高动力循环。此外，大脑某些区域的去甲肾上腺素和多巴胺水平增加，儿茶酚胺水平的增加从身体的脂肪和蛋白质库中动员基质，导致瘦体重的减少和肌肉萎缩。因此，严重烧伤后β-肾上腺素能受体的阻断可降低产热、心动过速、心脏负荷和静息能量消耗。在严重烧伤的儿童中，使用β-肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔治疗可降低高代谢并逆转肌肉蛋白分解代谢。
还描述了严重烧伤导致的下丘脑功能改变。最近的研究证实严重烧伤患者下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱。下丘脑肽和促肾上腺皮质激素释放因子家族的受体已被鉴定为严重烧伤诱导的高代谢的推定介导物。已发现血清催乳素与烧伤严重程度相关，进一步下游，严重烧伤创伤早期出现暂时性肾上腺功能不全，这与较高的死亡率相关。一项调查儿童热损伤后下丘脑-垂体-肾上腺轴的研究发现，促肾上腺皮质激素-肾上腺反馈回路受损。
细胞变化
神经元
到目前为止，还没有直接调查严重烧伤后小胶质细胞和胶质瘢痕形成的报告。在最近的一项研究中，实验性严重烧伤后，外周轴突口径和传导速度严重受损。在远离烧伤部位的侧面观察到这些形态和功能缺陷。因此，严重烧伤后轴突口径减小和神经元传导速度降低可能不仅影响外周神经元，也影响中枢神经元，并可能导致神经肌肉传递的改变，以及严重烧伤时经常伴随的肢体和呼吸肌无力的发展。此外，在烧伤损伤组织中，外周感觉神经元的长期激活会导致脊髓的重组。组织学上，脊髓背角显示μ-阿片受体表达减少。
最近在伤口边缘新形成的上皮细胞中检测到神经生长因子。这种生长因子不仅有助于伤口重组和愈合，而且可能在严重烧伤后引发对热和机械刺激的超敏反应。神经生长因子似乎增加了与背角神经元的传入神经元连接的强度和分布，从而扩大了它们的感受野。这些发现表明，周围严重烧伤后，脊髓出现中枢可塑性。
中性粒细胞和巨噬细胞
严重烧伤会激活中性粒细胞和巨噬细胞。脑内产生的细胞因子和趋化因子通过血脑屏障趋化吞噬细胞。此外，一旦血脑屏障严重受损，全身吞噬细胞可自由进入脑血管周围空间。激活的吞噬细胞释放其蛋白酶、活性氧和活性氮的全部炎症武库，加剧神经炎症反应。严重烧伤后，吞噬细胞产生促炎介质的能力显著增强。热损伤后巨噬细胞显示氧化代谢增加，严重烧伤患者显示氧自由基活性增加。因此，与幸存者相比，严重烧伤创伤的非幸存者显示出抗氧化剂的消耗增加。
神经心理效应与认知功能障碍
神经精神影响
严重烧伤创伤会引发严重的脑电图异常。在最初的心血管稳定、复苏和疼痛缓解期间，镇静治疗可能会经常掩盖不太明显的神经精神后果。严重烧伤后的神经疾病、认知障碍和行为后果均已在文献中描述。在热损伤后的初始阶段，可能会出现暂时性失忆。
如上所述，严重烧伤后，NO水平在整个外周上调。此外，NO已被证明是中枢神经系统中的重要生物分子，神经元NO合成酶广泛存在。NO作为神经精神神经递质的推定作用涉及海马的长期增强和小脑的长期抑郁。NO似乎特别参与短期记忆和学习。生物行为测试证实了NO在记忆获取和巩固中的重要作用。最近发现，大脑NO水平的快速和显著降低可以解释大鼠发生的行为变化。脑内NO代谢的改变是否可以减轻严重烧伤引起的认知障碍，仍有待观察。
认知功能障碍
大约三分之一的烧伤受害者表现出身体、精神或酒精相关问题的证据，使他们容易受伤。在烧伤后的紧急复苏阶段，患者经常表现出认知变化，如极度困倦、困惑、定向障碍、谵妄和精神病反应。在康复和恢复性护理的急性期，抑郁、焦虑、睡眠障碍和病前精神病的症状很常见。出院后，患者可能会出现抑郁或创伤后应激障碍症状，这种症状可能在烧伤后1个月至首次烧伤后2年内出现。超过50%的烧伤患者在住院初期报告了中度至重度抑郁症症状，近50%的患者在受伤后2年仍保持这些症状。有趣的是，烧伤创伤的程度不能预测烧伤创伤后的心理问题。烧伤后一年，约20%的患者符合创伤后应激障碍的诊断标准。
诸如恐惧回避或神经质等功能障碍信念被描述为烧伤创伤后的长期后遗症。睡眠障碍也被描述为烧伤创伤的长期后遗症。多学科团队方法似乎是烧伤患者成功管理和长期重返社会的关键。
免疫病理生理学对烧伤管理的影响
在过去50年中，烧伤护理的进展已导致死亡率显著降低。特别是，通过减少伤口脓毒症、高代谢紊乱、手术次数和住院时间，早期和积极切除烧伤伤口对烧伤患者的发病率和死亡率影响最大。因此，当前的治疗指南建议在第一家可用的医疗机构对严重烧伤伤口进行常规和积极的清创术。即使在严重烧伤后的感染性并发症期间，治疗的基石仍然是早期、积极和明确的外科清创术，而抗生素仅被认为是治疗的重要辅助手段。随后的皮肤移植通常通过自体或同种异体皮肤或生物合成真皮替代品实现。
可以想象的是，早期和积极切除烧伤伤口的毫无疑问的益处与上述病理生理变化密切相关。当烧伤负荷过大时，受伤的外周组织引发的局部炎症反应会溢出到全身循环中，并导致上述炎症恶性循环。因此，随后的向下螺旋可通过积极的初始清创术早期中断，并可显著减少全身炎症负担，改善终末器官功能，降低发病率和死亡率。早期切除全厚度烧伤也与烧伤诱导的高代谢的减弱相关。
目前，正在研究几种有前途的免疫调节治疗策略（如免疫营养、施用重组人活化蛋白C或局部免疫抑制剂）的床旁转移，如其他地方详细讨论的。因此，最近的一份报告呼吁进一步将“优秀的动物研究成果转化为人类领域”，以促进对严重烧伤患者的护理。
结论
严重烧伤引起的神经炎症是一个高度复杂和复杂的实体。只有重症护理人员熟悉严重烧伤后的全身和大脑病理生理学，并相应调整其治疗模式，才能实现对严重烧伤患者的最佳管理。虽然肺部、肾脏或肝脏屏障的塌陷通常由简单的实验室参数识别，并作为严重烧伤管理的一部分进行处理，但烧伤引起的神经炎症会随着时间的推移而演变，因此无法在最初的计算机断层成像评估中检测到。如果治疗医生未能意识到烧伤后复杂的脑炎症事件，患者可能会提前出院接受手术干预，这可能会导致潜在的医源性二次打击。因此，治疗医生需要对这一具有挑战性的实体保持高度怀疑。虽然所涉及的一些分子事件已经得到了很好的理解，但仍有许多尚未解答的问题，需要在实验和临床研究中加以解决，以促进危重烧伤患者的护理。
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