Mark R. Hemmila, MD
Department of Surgery, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan
Michael A. Taddonio, BS
Department of Surgery, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan
Saman Arbabi, MD, MPH
Department of Surgery, Harborview Medical Center, University of Washington, Seattle, Washington
Paul M. Maggio, MD, MBA
Department of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California
Wendy L. Wahl, MD
Department of Surgery, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan
摘要
控制血糖水平的强化胰岛素治疗降低了外科患者的死亡率，但没有降低重症监护室（ICU）患者的死亡率。控制血糖水平也被证明可以降低外科ICU患者的发病率。在烧伤患者人群中使用强化胰岛素治疗的数据很少。我们试图评估我们在烧伤ICU患者中强化胰岛素治疗的经验，包括死亡率、发病率和医院资源的使用。
研究设计
我们研究了2004年7月1日至2006年6月30日在美国外科医生学院一级烧伤中心ICU接受的烧伤患者。对2005年7月1日开始入院的ICU患者实施强化胰岛素治疗方案，血糖目标为100–140 mg/dL。研究的两组患者分别为对照组（2004年7月1日至2005年6月30日）和强化胰岛素治疗组（2005年7月15日至2006年6月31日）。分析住院期间的所有血糖值。进行单变量和多变量分析。
后果
152名ICU烧伤患者可供研究。对照组和强化胰岛素治疗组的死亡率无明显差异。调整患者风险后，发现强化胰岛素治疗组肺炎、呼吸机相关性肺炎和尿路感染的发生率降低。在最大葡萄糖值>140 mg/dL的患者中，感染风险显著增加（OR 11.3，95%CI 4–32，p值<0.001）。最大葡萄糖值>240 mg/dD的患者对感染并发症的敏感性为91%，特异性为62%。
结论
入住ICU的烧伤患者的强化胰岛素治疗与肺炎、呼吸机相关性肺炎和尿路感染的发生率降低相关。当调整混杂变量时，强化胰岛素治疗不会导致死亡率或住院时间的变化。血糖水平>140 mg/dL的测量应增加烧伤患者感染的临床怀疑。
引言
烧伤应激反应的一个重要组成部分是高血糖。这种交感神经系统介导的血糖升高传统上被期待地治疗，因为人们认为这是一种有益的“战斗或逃跑”应激反应。2001年，第一篇Van den Berghe论文的发表挑战了传统观点，即与压力相关的血糖升高并没有危害。该研究表明，机械通气的外科重症监护室患者通过强化胰岛素治疗来控制高血糖，其死亡率从8.0%降至4.6%。研究的两组是接受静脉注射胰岛素以维持血糖水平在80至110 mg/dL之间的强化胰岛素治疗组，以及在血糖水平超过215 mg/dL且目标范围为180–200 mg/dL时接受胰岛素输注的对照组。强化胰岛素治疗患者急性肾功能衰竭、高胆红素血症和败血症的发生率降低，也证明了发病率的降低。
Van den Berghe研究中的患者代表了外科重症监护室的混合人群，只有4%是多发创伤或烧伤患者。这项前瞻性随机试验的积极结果引发了对其他危重患者群体应用强化胰岛素治疗的兴趣。然而当在医疗重症监护室研究强化胰岛素治疗时，结果随着一些组的死亡率增加而变化，而另一些组则降低。由于难以将接受强化胰岛素治疗的外科患者的死亡率和发病率的降低外推到其他患者群体中，因此在研究创伤和烧伤患者的强化胰岛素治疗效果时出现。
目前关于烧伤患者高血糖的数据很少，存在的数据主要是儿童烧伤人群。在全身表面积烧伤≥60%的儿童患者中，血糖控制不佳（≥40%的所有血糖值≥140 mg/dL）与菌血症、真菌血症、皮肤移植量减少、，与“常规胰岛素治疗”相比，全身表面积烧伤≥30%的儿童患者的强化胰岛素治疗可将血糖水平维持在90至120 mg/dL在逻辑回归模型中。由于在烧伤患者群体中使用强化胰岛素治疗的数据很少，特别是在成年患者中，我们试图评估我们在烧伤ICU患者中使用强化治疗的经验，包括死亡率、发病率和医院资源的使用。
方法
患者数据
从2004年7月1日至2006年6月30日，152名烧伤患者被送入密歇根大学烧伤服务中心的烧伤重症监护室。合并烧伤和创伤的患者除外。那些患有脱皮性皮肤病的患者，如中毒性表皮坏死松解症或钙过敏症也被排除在外。在床边或中央化学实验室记录的所有血糖值均可从计算机化病历中进行分析。人口统计学和结果数据从创伤登记处（NTRACS v3.4）获得，并在回顾性图表审查中得到确认。摘要数据包括年龄、性别、住院时间、重症监护室住院时间、呼吸机天数、全身表面积烧伤百分比、三度烧伤百分比、二度烧伤百分比，烧伤类型（烫伤、火焰、化学物等）、吸入性损伤的存在和处置。
对于感染性并发症，通过支气管肺泡灌洗、血流感染或尿路感染诊断的呼吸机相关性肺炎（VAP）的存在使用疾病控制中心（CDC）的定义进行定义。这些感染由我们的感染控制联络员前瞻性收集，并在回顾性图表审查中进行验证。根据国家外科质量改善项目（NSQIP）的定义，对浅表和深部伤口感染、器官间隙感染进行了分类。如果伤口培养结果的组织生长≥1×105 cfu/g，则认为伤口培养结果为阳性。所有感染性并发症和微生物学结果均经过审查并从病历中确认。
在2004年7月1日至2005年6月30日期间，烧伤ICU为持续血糖水平（>12小时）超过150 mg/dL的ICU患者提供了建议的胰岛素滴注方案。2005年7月1日，烧伤ICU正式启动了一项强制性的医院范围内的政策，规定ICU机械通气患者使用胰岛素滴注，血糖>140 mg/dL。目标是维持血糖水平在100–140 mg/dL之间，目标是120 mg/dL。根据每小时血糖检查和临床诺模图调整胰岛素滴注率（单位/小时）。如果连续三小时血糖在100–140 mg/dL之间，且每小时变化<40 mg/dL，则每两小时进行一次血糖检查。该政策于2005年冬春季开始实施，在正式实施强化胰岛素治疗政策之前，对护士、技术人员和医生进行了教育计划。在非插管患者或拔管后，根据需要使用胰岛素滴注疗法或滑动量表，以维持低于140 mg/dL的目标血糖水平，直到患者离开ICU或进入楼层状态。在本研究中，2004年7月1日至2005年6月30日期间入院的患者作为历史对照组，2005年7月31日至2006年6月31日期间入院患者作为强化胰岛素治疗组。
统计分析
使用单变量和多变量统计测量对数据进行比较。对于具有正态分布的数据，使用非配对双尾Student t检验对连续变量进行分析。使用Wilcoxon秩和检验分析了显示倾斜分布的连续数据，如住院时间。死亡患者被排除在住院时间计算之外。使用卡方分析比较离散变量。使用多元逻辑回归或线性回归对结果变量进行多变量分析，并调整混杂变量，如年龄、性别、烧伤总体表面积百分比、吸入性损伤和糖尿病史。使用Microsoft Access软件（Microsoft Corporation，华盛顿州雷蒙德）进行数据库管理和查询。使用STATA SE 9.2软件（STATA Corporation，College Station，TX）进行所有统计分析。除非另有说明，否则结果以平均值±标准差表示。统计学意义定义为p值≤0.05。这项研究获得了密歇根大学卫生系统机构审查委员会的批准。
结果
患者人口统计
历史对照组由2004年7月1日至2005年6月30日期间在ICU接受治疗的81名烧伤患者组成。2005年7月1日，一项关于ICU机械通气患者使用胰岛素滴注的全医院政策正式启动。强化胰岛素治疗组由71名烧伤患者组成，他们于2005年7月1日至2006年6月30日入住ICU。表1列出了描述这两组患者不同特征的人口统计数据。对照组和治疗组的患者特征相当匹配。
葡萄糖值
实施强化胰岛素治疗方案后，每位患者的平均血糖检查次数没有变化（表2）。两组患者的平均入院血糖值无差异。对照组和强化胰岛素治疗患者组获得的所有测量血糖值的平均值不同，分别为142和130 mg/dL（p<0.0001）。为了进一步检查这一结果，计算了患者每日平均血糖值。两组患者平均每日血糖高于140 mg/dL的天数比例存在差异，对照组为35%，强化胰岛素治疗组为22%（p<0.0001）。对照组与强化胰岛素治疗的患者平均每日葡萄糖分别为135 mg/dL和129 mg/dL（p=0.0007）。然而，计算每个患者在整个住院期间的平均血糖值，并比较对照组和强化胰岛素治疗组之间的这些值，结果表明患者平均血糖水平127与126 mg/dL之间没有计算出的差异（p=0.9）。
获得每位患者住院期间的最大测量葡萄糖值。对照组和强化胰岛素治疗组的最大血糖值无差异。患者最高血糖高于140 mg/dL的天数比例也没有差异（54 vs 51%，p=0.3）。然而，患者最高血糖大于200 mg/dL（17 vs 11%，p=0.006）的天数比例存在差异。
低血糖定义为血糖值低于70 mg/dL，严重低血糖定义为葡萄糖值低于40 mg/dL。在检查血糖值的总天数中，患者发生低血糖发作的天数比例为对照组的4.5%和强化胰岛素治疗组的6.4%（p=0.09）。对照组共发生7次严重低血糖发作，强化胰岛素疗法组共发生3次（p=0.7）严重低血糖发作后，任何患者都出现了后遗症。
临床结果
对照组和强化胰岛素治疗组的死亡率分别为9%和7%。在单变量和多变量分析中，两组的死亡率没有明显差异。当开始强化胰岛素治疗时，平均住院时间从17天减少到10天（p=0.01），然而，当进行多变量分析时，调整年龄、性别、烧伤总体表面积百分比、存在吸入性损伤和糖尿病史，单变量分析的统计差异不成立（表3）。同样，在校正混杂变量后，ICU平均住院时间或平均呼吸机天数的多变量分析没有差异。
*根据年龄、性别、tbsa、吸入损伤、糖尿病史进行调整。
服务水平，停留时间；ICU，重症监护室。
与强化胰岛素治疗组相比，烧伤患者的对照组发生的感染性并发症比例更高（表3）。在单变量分析中，任何感染、肺炎、呼吸机相关肺炎、菌血症和尿路感染都是如此。调整潜在混杂变量后，发现对照组和强化胰岛素治疗组之间肺炎、呼吸机相关性肺炎和尿路感染的感染率存在差异。
死亡率和感染风险
评估每个患者住院期间获得的入院死亡率风险、平均患者、最大和最小血糖值。在单变量分析中，入院血糖>200 mg/dL、患者平均血糖>140 mg/dL和最高血糖>200 g/dL均与显著的死亡率风险相关（表4）。最低血糖<70 mg/dL与死亡率增加无关。当使用多变量分析对年龄、性别、TBSA烧伤和吸入性损伤进行调整时，没有发现这些参数与烧伤患者死亡风险增加相关。
根据年龄、性别、tbsa、吸入性损伤进行调整。
OR，比值比；Cl，置信区间。
为了进一步评估血糖升高对感染的影响，我们通过按最大血糖值对患者进行分层来分析结果。在烧伤患者中，血糖升高超过200 mg/dL与感染性并发症的显著风险相关（表5）。对于定量伤口培养>105 cfu/g、肺炎、呼吸机相关性肺炎和菌血症，这是正确的。
至少有一名测得的最高血糖值>140 mg/dL的烧伤患者感染风险也显著增加（OR 11.3，95%CI 4–32，p值<0.001）。在59名最高血糖值≤140 mg/dL患者中，53名患者没有感染，6名患者被诊断为细菌感染。93名烧伤患者在住院期间至少有一个最大血糖值>140 mg/dL。在这些患者中，32名患者没有感染，61名患者出现了需要抗菌治疗的感染性并发症。因此，在ICU治疗的烧伤患者中，最大葡萄糖值>140 mg/dL与91%的敏感性和62%的特异性相关。
讨论
使用强化胰岛素治疗以维持目标血糖水平100–140 mg/dL可减少烧伤患者的感染并发症。葡萄糖值>140 mg/dL是潜在感染的非特异性标志物，应引起临床怀疑。此外，超过200 mg/dL的葡萄糖值与烧伤患者发生以下感染的风险显著增加相关：定量伤口培养>105 cfu/g、肺炎、呼吸机相关性肺炎和菌血症。使用强化胰岛素治疗与烧伤患者死亡率的降低或医院资源的使用无关。
这项研究受到以下事实的限制：它是一项观察性研究，而不是一项前瞻性随机临床试验。然而，对照组和强化胰岛素治疗组匹配良好，研究进行了两年，时间很短。没有发现死亡率差异并不奇怪，因为该研究需要至少10倍多的患者才能获得0.8的功率来检测死亡率降低40%。每组中死亡的患者人数很少（<9%），因此无法得出关于强化胰岛素治疗对烧伤患者死亡率的影响的结论。另一个限制是，我们的强化胰岛素治疗方案的目标血糖值为100–140 mg/dL，而不是其他研究中描述的80至110 mg/dL之间的“严格血糖控制”。由于严重低血糖的风险，我们的医院对胰岛素输注方案不满意，该方案的目标血糖水平<110 mg/dL。
烧伤患者的高血糖在病因上是多灶性的。这些患者增加了肝脏糖异生、对胰岛素清除葡萄糖进入肌肉的作用的抵抗，并且胰岛素作为肌肉蛋白合成代谢剂的能力显著降低。在先前的动物研究中已经证明了高血糖的有害影响，其中葡萄糖水平升高导致免疫功能和伤口愈合受损。血浆葡萄糖升高通过改变巨噬细胞的细胞因子产生，当葡萄糖水平>220 mg/dL时，免疫球蛋白糖基化，导致调理素活性降低。在兔烧伤模型中，保持血糖正常而不依赖胰岛素水平的动物的死亡率降低。保持血糖正常还可防止内皮功能障碍以及肝和肾损伤。在这些高血糖烧伤的兔子中，存在白细胞功能障碍，可以通过胰岛素治疗来挽救。
强化胰岛素治疗通过降低C-反应蛋白水平、改善全身炎症反应和抑制肝脏急性期反应，对患者产生抗炎作用。胰岛素治疗还可以抵消甘露糖结合凝集素水平低的不良影响。在接受主要非心脏手术的糖尿病患者中，术前血糖控制良好（HbA1c）水平低于7%）与术后感染并发症发生率降低相关（OR 2.1，95%CI 1.2–3.7）。在一项多元回归分析中发现，创伤后第1天或第2天测量的创伤患者早期高血糖（葡萄糖≥200 mg/dL）是感染的独立预测因子年龄、损伤严重程度评分和基础缺陷的影响。对于定义高血糖≥110 mg/dL或≥150 mg/dL的临界值，这些发现是不正确的。在我们对烧伤患者的研究中，我们得出了类似的结果，即血糖水平升高>200 mg/dL与感染性并发症的显著风险相关。
对于烧伤患者，已发现分层皮肤移植的发生率从血糖正常患者的85%降至高血糖患者的60%，等人指出，血糖控制不佳的儿童烧伤患者（定义为血糖值≥140mg/dL的患者占所有血糖值的40%），其真菌血症和死亡率也增加。儿童烧伤患者维持血糖正常（血糖100至140 mg/dL）可改善瘦体重，减少外周肌肉消耗。严重烧伤后，为维持血糖正常，输注≥1.5μU/kg/min的胰岛素可降低肝脏急性期蛋白水平。在我们的研究中，接受强化胰岛素治疗的烧伤患者菌血症发生率降低（4%对14%），但这一差异在多变量分析中没有统计学意义。我们确实发现，在所有研究的患者中，血糖水平>200 mg/dL与菌血症的比值比为8.8相关。我们没有收集关于移植物采集、患者营养状况或抽血样本的正式数据来测量免疫反应，因此相对于其他研究，我们在这些领域的结果无法得出结论。
除了已知的葡萄糖水平升高的毒性作用外，高血糖的存在也可能是感染的标志。患有侵袭性真菌感染的新生儿在出生后第一个月的高血糖率（血糖>215 mg/dL）高于患有细菌引起的迟发败血症的对照组（47%对24%，p=0.008）。在创伤患者中，从肺炎患者支气管肺泡灌洗培养阳性之前到之后，每小时和24小时胰岛素需要量显著增加。小时胰岛素需求量从非肺炎组的7.6单位增加到肺炎组的26.2单位。我们发现，血糖值>140 mg/dL的烧伤患者感染风险显著增加，这进一步支持了高血糖可能是感染标志的假设。可以想象的是，未来可以创建一种算法，该算法评估动态葡萄糖水平和胰岛素输注率随时间的变化，以预测何时应向医生发送临床警报以进行床边体检并开始感染检查。肺炎的怀疑和及时诊断非常重要，因为当怀疑呼吸机相关肺炎时，根据支气管肺泡灌洗结果接受充分和及时的抗生素治疗的患者的生存率显著提高（62%对9%）。
结论
烧伤患者的强化胰岛素治疗达到100–140 mg/dL的目标，减少了烧伤患者的感染并发症。发现高血糖的存在是烧伤患者感染的非特异性标志物，并增加感染风险，如定量伤口培养>105 cfu/g、肺炎、呼吸机相关性肺炎和菌血症。
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