亚历山德拉·梅塞尔1，尼克·D·齐利斯1，罗布·梅尔1,3，梅丽娜·R·基贝

1,2，

1北卡罗来纳大学教堂山分校外科系，

美国北卡罗来纳大学教堂山分校生物医学工程系

3美国北卡罗来纳大学教堂山分校微生物学与免疫学系

背景雾吸入伤害会使整体烧伤死亡率增加多达20倍。目前的治疗仍具支持性，但未能确定烟雾吸入损伤的最佳或针对性治疗方案。本综述的目标是描述正在开发的新疗法，用于治疗烟雾吸入损伤引起的肺部病理，无论是否伴有同时烧伤。主体

利用PubMed（1995年至今）进行了全面的文献检索，检索了未获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的烟雾吸入损伤治疗方法，无论是否伴随烧伤。治疗方案根据治疗策略进行分组。模型包括单独吸入，伴随或无同时烧伤。研究回顾了具体动物模型、药物作用机制、给药途径、治疗效益、安全性、死亡率益处及疗效。目前正在研究多种针对烟雾吸入损伤的潜在疗法，无论是否伴有烧伤。这些方法包括干细胞疗法、抗凝治疗、选择蛋白抑制、炎症通路调节、超氧和过氧亚硝酸盐分解、选择性一氧化氮合成酶抑制、硫化氢、HMG-CoA还原酶抑制、质子泵抑制以及靶向奈奈药物。虽然这些方法都显示出治疗动物吸入损伤的潜在治疗益处，但仍需进一步研究，包括死亡率益处，以确保人类的安全性和有效性。

结论

目前正在积极研究的多种新型疗法用于治疗烟雾吸入损伤，显示出令人期待的效果。在这些新兴疗法能够转化为临床领域之前，仍有大量研究待进行。

关键词：烧伤吸入损伤，新兴疗法，烟雾吸入损伤，回顾

背景

吸入性损伤是一种毁灭性的损伤，发生在多达三分之一的烧伤患者中，并导致整体死亡率的增加。将烟雾吸入损伤加到烧伤上，可能导致死亡率增加多达单纯烧伤的20倍[1–3]。虽然吸入性损伤最常发生在暴露于火灾之后，但吸入性损伤也可能发生在接触化学物质、烟雾、气体、蒸汽或烟雾后。烟雾吸入通过直接热暴露导致肺部损伤，或更常见的是通过暴露于燃烧化学物质及其随之而来的局部和全身影响[4]。

尽管吸入损伤造成重大损伤，目前的治疗仍具支持性，包括支气管扩张剂、毒蕈碱拮抗剂以及如N-乙酰半氨酸和气溶胶肝素等黏液溶解剂。这些药物通常与其他支持性方法联合使用，包括细支气管灌洗和机械通气，但尚未确定具体获批的靶向治疗[5， 6]。

本综述旨在概述尚未获得FDA批准的新兴吸入性损伤治疗疗法。本综述总结了伴有或无同时烧伤损伤的吸入性损伤治疗方法。治疗方式包括干细胞疗法、抗凝治疗、选择蛋白抑制、炎症途径调节、超氧化物和过氧化亚硝酸盐分解、选择性一氧化氮合成酶（NOS）、硫化氢、HMG-CoA还原酶抑制、质子泵抑制以及靶向奈敏治疗。虽然这些治疗方法已在多种早期动物模型中被评估，但在进入人体研究之前，仍需进一步研究。

病理生理

吸入损伤的病理生理因解剖部位而异，分为上气道热损伤、下气道化学损伤或肺实质及全身损伤[5， 6]。上呼吸道损伤虽然罕见，但与热传递导致热灼伤相关，且可能引发严重损伤[2]。下呼吸道损伤发生于烟雾化学燃烧，释放副产物，导致支气管血流增加、肺缺氧性血管收缩、气道水肿、石膏形成伴有气道阻塞、辅体激活、释放活性氧、增加氧化应激以及促进炎免疫细胞和细胞因子的激活[1， 2].肺组织损伤或实质损伤会导致氧气和二氧化碳交换受损，肺部力学受阻，以及动脉分压与分数吸氧比（PaO2/FiO2）整体下降[2， 6]。

正文

新兴疗法根据治疗策略分为几类：干细胞疗法、抗凝治疗、选择蛋白抑制、炎症途径调节、超氧化物和过氧化亚硝酸盐分解、选择性NOS抑制、硫化氢、HMG-CoA还原酶抑制、质子泵抑制和靶向硝酸酶（见表1).模型包括单独吸入烟雾或烧伤加烟雾吸入伤害。根据给药方法、安全性、系统性影响、对肺部病理生理的影响以及整体疗效和死亡率（如有报告）进行评估。

表1。

烟雾吸入损伤的新兴疗法

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干细胞疗法

间充质干细胞是多能的前驱细胞，具有分化成多个细胞系的能力。这一独特特性使干细胞疗法成为一种受欢迎的潜在治疗方式，因为干细胞能够在损伤后再生和修复不同类型的组织[7]。研究表明，骨髓来源间充质干细胞（BMSC）在急性肺损伤模型中的再生潜力[8–11]。Zhu等人将该实验设计转化为大鼠烟雾吸入损伤模型，在暴露于烟雾后通过尾静脉注射给药。在烟雾暴露后注射BMSC的大鼠损伤减弱方面，结果显著，作者还注意到肺组织病理学、肺水肿、肺损伤评分降低、通过旁分泌促进血管生成、血管内皮生长因子（VEGF）上调以及Notch1信号通路参与[12].Zhu等人还在更大型动物模型中研究了BMSC，并用兔子研究BMSC与VEGF之间的特异性相互作用。他们先进行烟雾吸入损伤，随后静脉注射BMSC，并在受伤后6小时内采集肺组织。他们注意到受伤肺组织中VEGF显著增加，周围VEGF数量减少，治疗组的肺水肿显著改善[7]。

Liu等人采用大鼠模型，描述吸烟损伤后注射BMSC尾静脉，研究损伤后24小时内的效果。与对照组相比，治疗组肺水肿改善，促炎细胞因子IL-8减少，抗炎细胞因子IL-10增加[13]。Zhu等人和Chen等人在一只兔子模型中，在烟雾吸入损伤后立即接受BMSC治疗的动物中，血清中的促炎和抗炎细胞因子也发生了类似变化。这些动物在受伤后6小时内进行评估，治疗组中炎症性细胞因子（即TNF-α、IL-1 β和IL-6）的升高显著低于未接受骨髓干细胞治疗的烟雾吸入损伤动物[14， 15]。此外，Zhu等人在接受BMSC后烟雾吸入损伤后，肺水肿的湿与干比显著改善，与对照组相比[15]。

为了将人类骨髓来源间充质干细胞（hBMSC）定位到肺部损伤部位，Song等人在烟雾吸入损伤小鼠模型中使用荧光酶（LUC）和绿色荧光（GFP）标记的hBMSC[16]。LUC-GFP-hBMSC细胞在烟雾吸入损伤后24小时通过尾静脉输注，并使用生物发光（BLI）成像进行监测。BLI信号最初在损伤和对照模型中均被观察到，但受伤组在受伤后24小时肺部组织的BLI信号增强，而对照组则在同一时间点将BLI信号迁移至腹部[16]。作者还利用湿干比分析肺实质损伤和肺水肿，发现注射hMSC小鼠的湿干比显著低于未治疗小鼠[16]。此外，接受hMSC治疗的小鼠在组织病理学上也有改善，角质细胞生长因子增加[17]，支气管肺泡洗涤液（BALF）中的TNFα减少[16]。

Cui 等人评估了烟雾吸入损伤后施用羊膜间充质干细胞对肺部的影响。在暴露于白烟后，通过尾静脉注射人类羊膜间充质干细胞（hAMSC）[18]。随后通过CT扫描、湿干比、组织病理学及血气评估分析吸入损伤程度。使用西部印迹分析表面活性蛋白水平，酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测BALF中的炎症细胞因子，这两者均参与炎症和肺部免疫反应。结果显示接受hAMSC治疗的大鼠肺部整体改善[18]。标记的hAMSC主要在烟雾吸入损伤后肺组织中观察到，治疗组在吸入损伤后28天CT病理和组织病理评分显著改善，湿干比下降，显示肺水肿有所改善[18]。在接受hAMSC治疗的大鼠中，hAMSC治疗肺部的整体改善也显示肺部结构有改善，PaO2/FiO2比值改善，表面活性蛋白表达增加，湿干比降低，以及BALF炎症细胞因子减少，均为接受hAMSC治疗的大鼠[18]。

Ihara等人利用绵羊烟雾吸入损伤模型，研究了脂肪来源间充质干细胞对肺微血管变化的影响[19]。绵羊暴露于棉烟中，然后被分组接受脂肪来源干细胞或对照载体。治疗组肺功能改善，表现为PaO2/FiO2比率、含氧指数和气道峰值压力改善。此外，这些动物在烟雾吸入损伤后肺微血管高通透性方面也有改善，与未接受干细胞治疗的对照组相比，肺淋巴流量减少和血浆蛋白水平增加[19]。

尽管这些发现表明干细胞治疗可能减少烟雾吸入损伤后的炎症和实质损伤，但进一步研究以确定其具体作用机制、死亡率益处和额外治疗潜力，可能更具益处。干细胞的潜在用途也可能受限于缺乏现成来源和潜在扩增需求，这对转化研究和临床应用性构成未来挑战。

抗凝靶向治疗

许多化合物作为潜在的吸入性损伤治疗方法出现，重点关注疾病过程的不同方面，包括炎症和气道阻塞。纤维蛋白、细胞残骸和黏液的结合在烟雾吸入损伤后形成阻塞性石膏，使得通气减少和灌注增加或通气/灌注不匹配导致已缺氧状态的传播[20]。此外，阻塞会导致肺泡过度膨胀，释放炎症性细胞因子和中性粒细胞趋化剂IL-8，导致进一步炎症、肺部缺氧血管收缩丧失及损伤[21， 22]。抗凝血酶III（ATIII）、肝素、组织纤溶酶原激活剂（tPA）及上述药物的组合，已在有限数量的吸入和烧伤动物模型中进行了研究[21]。恩赫巴托尔等人采用了羊科烧伤和烟雾吸入损伤模型，进一步探索这些治疗方案。最初，他们在羊只皮肤烧伤和吸入烟雾损伤后，使用气溶胶组织纤溶酶激活剂（tPA），发现高剂量（2毫克对1毫克）tPA改善了肺部供氧、血管渗漏、肺水肿和气道阻塞[23]。Enkhbaatar等人还在类似的皮肤烧伤和烟雾吸入损伤结合模型后，给绵羊施用气溶胶化ATIII和肝素，结果同样显著减少了气道石膏和阻塞，以及肺淋巴流量（因血管通透性增加而显示血管液，间接指示肺损伤严重程度）。 与未受伤对照组相比[24]。此外，作者观察到ATIII/肝素治疗组在未暴露于烧伤或烟雾损伤的动物中，动脉峰值气压下降、动脉pH值改善、PaO2/FiO2比值升高以及肺水肿减少[24]。同样，当ATIII从雾化形式改为静脉注射（同时保持雾化肝素给药）时，与未治疗对照组相比，在烧伤、暴露于烟雾吸入损伤和治疗的动物中，肺气交换、气道阻塞和肺水分含量均显著改善[25].Miller等人进行了系统综述，并总结了使用这一羊类烧伤和吸入模型，通过吸入、注射或两者结合给药的抗凝药物[21]。值得注意的是，大多数组合方案改善了氧合，其他方案也发现治疗动物的肺水肿和肺淋巴流量较对照组有所改善[21]。

Miller等人在一项具有历史对照的回顾性研究中探讨了类似的治疗方法，分析了雾化肝素、N-乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇治疗患者与仅使用沙丁胺醇治疗者在烟雾吸入损伤后存活率的差异。治疗组在住院第2天后肺损伤严重度评分显著改善，整体肺功能显著改善，生存率也有所提升[22]。雾化肝素治疗已显示对吸入损伤患者具有症状特异性的益处;然而，目前尚无关于剂量或治疗策略的既定临床指南，也未涉及该患者群体中可能出现凝血功能障碍或肝素诱导血小板减少的可能性。

选择蛋白抑制

针对吸入损伤后肺部炎症反应的治疗方案也出现了，其中一种作用机制专门针对抗体中和选择蛋白。这些选择蛋白由位于内皮细胞上的蛋白质（E-选择蛋白和P-选择蛋白）或表达在白细胞上的蛋白质（L-选择蛋白）组成[26]。针对用于白细胞粘附和信号传导的蛋白质（如L-选择蛋白）的药物，已被用于改善烟雾吸入损伤后血管通透性和水肿引起的负面炎症影响[27]。一组研究了L-选择蛋白阻断作用，使用一种针对白细胞粘附分子1–3的抗体，该抗体在绵羊烧伤和吸入损伤前后均施用[28][27]。最初，他们在烧伤和烟雾吸入前2小时施用LAM，发现延迟发病微血管通透性有所改善，但含氧率无显著改善[28]。为了将此方法用作更具治疗性的方案，片平等人在类似的羊科模型中对烧伤和烟雾吸入损伤进行了LCAM。该抗体给药后监测肺动脉输液、气体交换、心肺血流动力学、组织学变化、湿干比及整体白细胞数变化。他们发现治疗组的肺积液、肺淋巴流和全身中性粒细胞计数显著减少，但与对照组相比，组织学检查、PaO2/FiO2比率或湿干比均无统计学显著变化[27]。本研究确认主要治疗作用是针对经血管液体流动和水肿形成[27]。Chandra等人关注了类似羊类烧伤和吸入损伤模型中的P-选择蛋白阻断，发现治疗组在PaO2/FiO2比值或肺淋巴流量与对照组无差异[26]。化学因子和白细胞介素在肺损伤和恢复中都起重要作用，并且在烧伤吸入损伤后仍是持续研究的对象[29]。然而，由于抗体给药时间、剂量或特定肺部益处的变化，这些研究的结果仍存在差异，需要更多研究来评估这些局限性以及研究人群整体死亡率益处。此外，这些实验性治疗药物的使用带来了全身性影响，可能限制临床使用，并暗示仍需针对肺部的治疗方法来针对和治疗吸入性烟雾损伤。

炎症通路调节

吸入损伤的病理反应涉及炎症级联反应的多个方面。在我们实验室的早期工作中，Dunn等人开发了一个小鼠吸入损伤模型，成功重现了人类损伤，并在此过程中注意到特定细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）的升高[30]。该项目特别关注中性粒细胞趋化作用物CXCL1的提升。作者通过对CXCL1施加中和抗体，发现吸入性损伤后肺中性粒细胞浸润反应减弱，同时治疗组炎症细胞因子（IL-6、IL-1 β、IL-16）含量显著低于未治疗组[30]。还注意到接受CXCL1中和抗体组的肺组织病理学和整体细菌清除率有所改善[30]。他们假设阻断这种早期化化作用剂可减弱早期中性粒细胞招募，最终预防早期肺损伤，并在烟雾吸入损伤后改善细菌清除率[30]。

Zhang等人还利用暴露于枪烟的大鼠模型，研究了吸入烟雾损伤后的肺部炎症。本研究在吸烟损伤后对大鼠腹腔内注射具有免疫调节特性的中药Puerarin，发现治疗组在损伤后中性粒细胞、血管通透性、肺水肿和细胞浸润减少，较对照组为低。他们还注意到抗炎T细胞（Th1）水平升高，Th2水平下降，这些被认为通过促炎信号加重急性肺损伤[31]。丁等人进行了一项随机对照试验，同样聚焦于吸烟损伤后的细胞因子和炎症细胞;但该研究使用了人体受试者。本研究的治疗性研究集中在气管内全氟己烷的给药[32]。全氟己烷属于全氟碳化合物家族，这些化合物表面张力低，溶解和承载能力高的液体。它被用作液体通气方式，以改善多种肺损伤模型中的肺气体交换[33]，但静脉注射时被注意到具有显著的全身效应[34， 35]。最终，作者发现吸烟损伤组在接受3天治疗后，支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞、IL-6和IL-8数量减少，但未发现同组系统性炎症有显著变化[32]。他们还注意到全氟己烷治疗后肺部顺应性有所改善，但未能在对照组与烟雾吸入损伤患者之间发现PaO2/FiO2比率的显著差异[32]。尽管气管内气管蒸发式全氟己烷被发现能减轻局部炎症，但其长期全身性影响尚不明确。静脉注射全氟碳化合物已被发现会导致气胸、乳酸中毒和高碳酸血症，如果气管内给药也出现类似结果，将带来显著的临床限制，同时也存在该化合物的生产和储存相关挑战，限制临床益处和转化性[34， 35]。

Zhang 等人利用小鼠烟雾吸入损伤模型，研究了抑制细胞因子信号1（SOCS-1）对肺部炎症和凋亡的影响[36， 37]。SOCS-1通过激活泛素-蛋白酶体通路，下调促炎细胞因子并刺激细胞因子信号传导[36–38]。它还参与巨噬细胞活化和细胞因子释放，导致敲除动物中无抑制且致命的炎症[39]。SOCS-1此前已在其他急性肺损伤模型中被研究，并在这些模型中有效调节炎症反应并限制肺损伤[40， 41]。Zhang等人利用小鼠烟雾吸入损伤模型进一步研究这些保护作用。他们在烟雾吸入损伤前施用气管内SOCS-1，随后监测小鼠长达8天。与对照组相比，治疗组显示出死亡率改善、肺部健康、组织病理学改善、单核细胞和中性粒细胞浸润减少、促炎IL-1 β水平降低和半胱天冬酶1切割减少[37]。

谷氨酰胺被严重损伤的组织所利用，被认为是条件性必需氨基酸。此前研究探讨谷氨酰胺在败血症和急性肺损伤动物模型中的作用，已指出损伤后肺组织有良好益处[42， 43]。Li等人在大鼠因吸入烟雾受伤后，通过尾静脉注射给予谷氨酰胺。他们发现治疗组在组织病理学方面有所改善，水肿减少，氧合水平改善，促炎细胞因子水平下降，纤维化也有所减少。有趣的是，他们还注意到，暴露于烟雾后接受谷氨酰胺治疗的大鼠中保护性热休克蛋白水平有所增加[44]。

针对免疫调节的治疗仍在新兴领域进行研究，涉及动物和人体烟雾吸入损伤的研究，但持续的实验以识别系统性副作用、直接肺部治疗效益及整体死亡率益处，将为该类药物提供宝贵信息。

一氧化氮的作用

过去十年，多项研究通过羊模型探讨了一氧化氮（NO）在烧伤和烟雾吸入损伤中的作用。NO的产生增加被认为与烧伤后肺损伤的机制和加重有关，这既包括肺缺氧血管收缩的丧失，以及通过与过氧化氢和过氧亚硝酸盐的形成相互作用增加的自由基形成。在受伤条件下，肺组织会出现缺氧性血管收缩，以保持适当的通气（V）和灌注（Q），以更好地优化气体交换。由于NO产生增加，导致血液流经未通气的肺泡，导致V/Q不匹配、肺分流和组织缺氧[2， 45]。此外，NO水平升高与超氧化物反应生成过氧化亚硝酸盐，进而导致DNA损伤，最终导致DNA修复酶（多（ADP-核糖）聚合酶1或PARP）过度激活，诱发细胞应激，可能激活NF-kappa B并积累炎症性细胞因子[45–49]。

一氧化氮合成酶（NOS）是一氧化氮的来源，在肺部以多种同构体表达，包括内皮（eNOS）、神经元（nNOS）和诱导性NOS（iNOS）。这些异构体在健康肺组织中表达，但被认为在烧伤和吸入烟雾损伤后表达会增加。Cox等人进一步通过牛动物模型中对肺组织进行免疫组化分析，研究了烧伤和烟雾吸入损伤后NOS异构体的分布。他们发现这三种同构体均在未受损的肺部和支气管组织中表达，但在损伤模型中iNOS水平显著上升[46]。

超氧化物和过氧亚硝酸盐分解

除了中性粒细胞活化、血管通透性增加、肺水肿以及细胞因子信号和激活增加外，氧自由基还会导致烟雾吸入损伤引起的肺部病理损伤[50]。超氧物变形酶（SOD）催化过氧化物解离为过氧化氢和氧气，曾被研究其在使用绵羊模型的烟雾吸入损伤后潜在治疗效果，但成效有限[51]。Bone等人在吸烟损伤后1小时，分别对绵羊注射了三种不同且递增剂量的SOD。他们发现治疗组与对照组在血流动动力学、PaO2/FiO2比率、氧气输送或肺淋巴流量方面无差异，唯一显著变化为中剂量治疗组在吸入烟雾损伤后24小时内氧气消耗增加[51]。其他研究探讨了吸入损伤后使用SOD的益处;但这些药物使用雾化SOD直接进行气管内输送。Maybauer等人在吸入损伤后1小时和12小时对绵羊施用雾化SOD，但治疗组与对照组在肺淋巴流量、PaO2/FiO2比值或肺水肿方面均无统计学显著差异[52]。尽管雾化SOD未改善肺部氧合、气体交换或水肿，但治疗组在脂质过氧化和组织损伤（结合型二烯）的标志物水平显著低于对照组，表明接受SOD治疗的动物整体实质损伤有所改善，血管渗漏和蛋白质流失水平也较低[52].这些结果与早期在吸入性烧伤前施用SOD的研究不同[53];然而，近期的研究采用了更具临床意义的动物模型。缺乏治疗益处被认为是在SOD施用前形成过氧化物自由基所致，导致自由基不可逆损伤，先于SOD潜在的有益效果[51， 52]。

Hamahata等人了解过氧化物与NO反应生成过氧亚硝酸盐，于是将W-85（一种过氧化亚硝酸盐分解催化剂）应用于类似的蛋鸡模型，通过直接管管处理烧伤和吸入烟雾损伤。与未受伤对照组相比，治疗组在肺部供氧、分流和肺血管通透性方面均有显著改善，进一步证实了NO在烧伤和烟雾吸入损伤后肺损伤中的作用，以及针对过氧亚硝酸盐的治疗策略的益处[54].同样，Lange等人在羊只烧伤和吸入烟雾损伤后，将INO-4885（一种过氧亚硝酸盐分解催化剂）施用24小时，最初以团剂形式给出，随后连续输注[55]。研究发现PaO2/FiO2比率、肺淋巴流量、肺水肿和气道压力均有显著改善，促炎细胞因子IL-8显著下降[55]。他们还注意到VEGF和PARP显著下降，这可能意味着细胞损伤和氧化应激水平降低，但未指出对生存有益，且缺乏具体剂量反应研究[55]。

Ito 等人利用燕尾烟吸入损伤模型和铜绿假单胞菌感染模型，开发了综合损伤模型，重点研究过氧化物降解和过氧亚硝酸盐抑制对肺损伤的影响[56]。他们在吸入损伤后24小时内注射静脉推注，随后连续输注R-100，这是一种能传递NO并同时促进超氧化物和过氧化氢催化降解的分子。治疗组的PaO2/FiO2比值显著较高，氧气需求、气道峰值压力和整体体液平衡较低，同时心肺血流动力学与对照组相似[56]。在比较这些组时，肺组织的组织病理学表现或湿干比无显著差异，但治疗组的肺部改善趋势显著[56]。本研究未发现死亡率、硝酸盐或亚硝酸盐水平或氧化应激的相关发现[56]。Enkhbaatar等人描述了非选择性NOS抑制剂L-NG-硝基精氨酸甲酯的施用，该药物减轻了对肺气体交换的负面影响，但也导致平均动脉和肺动脉压升高，以及心输出量降低[57]。这一发现指导了后续研究，重点关注特定一氧化氮合成酶抑制以缓解烟雾吸入后肺部损伤，无论是否伴有烧伤。

选择性NOS抑制

专门研究了iNOS抑制在羊类烧伤和吸入损伤模型中的影响。Enkhbaatar等人在烧伤和吸入损伤后通过静脉注射方式给绵羊注射BBS-2，持续24至48小时[48， 57]。他们首次在48小时内施用该疗法，观察到治疗组中PaO2/FiO2比值下降较对照组延迟，暗示肺损伤延迟，导致吸入性损伤后气体交换抑制[57]。此外，治疗组在肺淋巴流量、肺水肿（以湿干比测量）和气道压力方面均有显著改善，气道石膏形成的组织学也有所改善[57]。为了更好地描述iNOS抑制对肺损伤缓解的作用机制，恩赫巴塔尔后来重复了该实验，但仅施用了BBS-2治疗22小时，而非原先的48小时。他们同样注意到治疗组的改善，且治疗组的MPO、PARP和促炎细胞因子IL-8水平显著降低[48]。同样，Pandareesh等人在口服Bacopa monniera（一种天然抗氧化剂和自由基清除剂）后，烟雾吸入损伤大鼠模型中iNOS水平下降[58， 59]。本研究探讨了多种炎症损伤途径，涉及活性氧物种、脂质过氧化、亚硝酸盐活性、乙酰胆碱酯酶活性、GABA活性及热休克蛋白活性。具体来说，他们发现口服生物医学给药后响应的iNOS水平显著下降，这可能有助于治疗组在与假动物和对照动物相比时肺部组织病理学的改善[58]。BBS-2和BME对iNOS的抑制似乎对烟雾吸入损伤后的肺损伤有积极效果，且在研究期间未见明显的负面系统性或心肺后遗症[57， 58]。需要进一步研究以确认该治疗策略的疗效和死亡率益处。

Saunders等人关注选择性nNOS抑制在类似的雌羊肺损伤模型中的治疗效果。本研究中，7-硝基啰啶唑（7-NI）——一种特定的nNOS抑制剂——在羊只烧伤和烟雾吸入损伤后，通过连续静脉输注23小时给予羊只。研究发现，受伤动物的总NOS活性高于对照组，治疗组的NOS水平几乎恢复到与假动物相似的数值[60]。此外，肺组织的丙二尔醛（IL-8）、组织病理评分、气道压力和髓过氧化物酶（MPO）活性在治疗组中显著降低，表明烧伤和烟雾吸入损伤后肺部损伤的改善[60]。

Lange等人将这两种治疗策略结合在烟雾吸入损伤和败血症的动物模型中。本研究诱导绵羊吸入烟雾损伤，随后在气管内植入P. aeruginosa，伤后1至12小时内施用7-NI，伤后12至24小时内使用BBS-2。该治疗方法旨在抑制nNOS（通过7-NI）和iNOS（通过BBS-2）。治疗组在PaO2/FiO2比值、气道压力和组织病理评分方面有所改善，但与对照组相比，MPO活性（即肺中性粒细胞积累）、气管血流或肺水肿方面无改善[61]。这种治疗组合并未被证明比单独施用每种治疗更有效[61]。同一组随后对同一药物组合进行了进一步研究，采用羊模型研究烧伤和吸入烟雾损伤，随后在损伤后48小时内以较低剂量持续且同时输注7-NI和BBS-2。在此情境中，治疗组在PaO-2/FiO2比率、肺部分流和呼吸机压力方面均有改善，肺淋巴流量改善，肺水肿完全预防，较对照组更为显著[62]。显著的限制包括不同研究间输注时间不同、在较大患者群体中选择最佳剂量，以及研究在24小时或48小时提前终止。该短期治疗方案不允许评估长期系统性影响，也未提供整体死亡率益处信息。这种同时治疗方法比之前研究的更有效，但仍需更多研究来确认不同水平NOS抑制联合或单独使用的益处。

硫化氢

硫化氢（H2S）给药因其据报的抗炎作用，被探索为另一种潜在的烟雾吸入损伤治疗方法。此前，这些效应已在急性肺损伤模型中得到证实，治疗组中促炎细胞因子（IL-6、IL-8）显著下降，抗炎细胞因子IL-10增加[63]。此外，H2 S的给药被发现会抑制脑过氧芈酸盐[64]，干扰白细胞浸润和体内急性炎症[65]，同时抑制kappa B及随后的iNOS体外表达[66]。最近，Han等人在大鼠烟雾吸入损伤模型中，研究了气溶胶吸入H2S对iNOS体内的影响，同样注意到与未接受H2S治疗的烟雾损伤大鼠相比，H2S处理组一氧化氮、iNOS和NF-kappa B的含量显著下降[67]。

Esechie等人研究了在联合烧伤和烟雾损伤动物模型中施用硫化氢的影响。最初，他们将该治疗策略应用于小鼠烧伤和烟雾吸入损伤模型，随后通过皮下注射硫化钠（一种硫化氢供体）。治疗组显著减少促炎IL-1 β，抗炎IL-10水平升高，肺组织组织病理损伤减弱，整体死亡率显著下降[68]。该治疗策略随后在烧伤和烟雾吸入损伤的雌羊模型中进行测试，随后静脉注射硫化钠并注射注剂，并连续输注24小时。未直接测量H2S的确切水平。Esechie等人再次指出，治疗组整体死亡率有所改善，PaO2/FiO2比值显著升高，肺部分流和气道压力均显著提升，但中性粒细胞浸润或肺水肿无显著改善[69]。他们还报告治疗组在iNOS表达、过氧亚硝酸盐生成和PARP水平方面较对照组显著下降[69]。尽管这些数据表明H2S使用导致吸入烟雾损伤后肺功能下降的效果有所减弱，但进一步研究聚焦剂量、微血管或全身血管扩张及长期影响将会有益。虽然H2S已在其他炎症和肺损伤模型中被研究，但烟雾吸入损伤后的具体作用机制仍不清楚，在转化为临床模型前还需进一步研究。

HMG-辅酶A还原酶抑制

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂描述了一类药物中的作用机制，称为他汀类药物。他汀类药物以其降低脂质的作用而闻名，常用于心脏病患者。这些药物的使用还被报道会产生免疫调节和抗炎作用，包括减少促炎转录因子和酶、粘附分子和化化蛋白[70， 71]。基于这些知识，Belli等人在大鼠因烧伤和吸入烟雾损伤后，给其口服他汀类药物，以确定对肺损伤可能的保护作用[72]。与对照组相比，治疗组在组织病理评分、白细胞浸润和肺细胞凋亡方面均有显著改善，但未发现两组间MPO水平有显著差异[72]。与对照组相比，处理组的iNOS水平显著低于对照组，但与假动物相比则无显著差异;而脂质过氧化水平（以肺部MDA测量）在处理组中均显著低于对照组和假动物[72]。此外，他们发现治疗组的谷胱甘肽浓度显著高于假损伤和对照损伤组，这意味着在接受他汀类药物治疗的受伤小鼠中，对脂质过氧化、氧化应激和凋亡具有保护作用[72]。该治疗的应用可能受药物系统性影响的限制。口服治疗限制了肺部特异性益处，进一步研究烟雾吸入损伤患者中降低脂质和全身抗氧化作用的研究将提升临床可转化性。

质子泵抑制

质子泵抑制剂（PPI）已被应用于胃肠道领域，用于治疗胃酸过多及相关疾病，但近期研究进一步探讨了该类药物因其抗炎和抗纤维化效果以及抑制iNOS表达而产生的胃肠道外影响[73， 74].Nelson等人研究了PPI依索美拉唑对烟雾吸入损伤后小鼠的影响。他们在吸入损伤后2天（预防组）或受伤后10天（治疗组）口服依索美拉唑，剂量可为高剂量（300 mg/kg）或低剂量（30 mg/kg）。有趣的是，他们发现接受低剂量PPI治疗的动物中NO和iNOS水平下降，血浆中炎症性细胞因子TNF-α水平下降，组织病理学和纤维化状况也有所改善[73]。尽管前景看好，但口服给药的效果受限。进一步研究还可能考虑在临床使用前，调查这种可能依赖剂量的治疗药物对烟雾吸入损伤患者潜在副作用和器官毒性。

针对性新人治疗

针对烟雾吸入损伤的新兴疗法已被证明是多种动物模型中当前及即将开展研究的主题。上述大多数研究采用系统性药物给药，同时监测肺损伤的影响。治疗在多种肺病病理领域也取得了进展，最近的研究主要集中在通过纳米颗粒进行靶向药物递送。纳米颗粒可通过口服、透皮、气溶胶或血管内途径传递，旨在靶向肺损伤部位，同时避免可能的全身性毒性[75]。具体来说，吸入纳米疗法利用气溶胶纳米颗粒直接将治疗药物送达损伤部位，以最大化吸收和便于给药，同时避免系统性影响或药物因普遍代谢而丢失[76， 77]。直接肺动脉输送还为通过肺泡上皮细胞吸收药物提供了较大的表面积，特定纳米颗粒的尺寸变化在需要时可保留肺肺泡[75]。尽管前景看好，但仍面临潜在肺毒性、受伤肺部吸收减弱、肺部防御机制可能移除，或气溶胶形式药物稳定性变化[77]。研究探讨了吸入纳米疗法在炎症性疾病[78]肺动脉高压[79,80]和肺癌[82–85]中的影响，纳米治疗药物给药的潜在益处可能应用于烟雾吸入损伤模型以提高治疗特异性。最近，Carvalho等人在大鼠吸入烟雾损伤后，使用固体脂质纳米颗粒（SLN）将天然还氧化合物卡瓦克罗尔注射到肺部[86]。他们注意到，与对照组相比，接受卡伐罗治疗的动物在组织病理学上有所改善。此外，他们注意到丙二尔醛显著减少（因此氧化应激水平降低），但与仅暴露于烟雾吸入损伤的动物相比，观察到氧气治疗和卡瓦克罗治疗动物均有变化。与对照组相比，治疗组的炎症细胞无显著差异[86]。多项研究还探讨了血管内注射后肺部靶向纳米颗粒药物递送的潜力，发现纳米颗粒在肺、肝和脾脏中积累，尽管与网状内皮系统其他器官相比，纳米颗粒水平仍相对较低[75]。目前，注射纳米颗粒尚未在烟雾吸入损伤模型中进行测试。结合纳米颗粒给药与这些新兴治疗方法结合的特定靶向药物递送系统，可能扩大烟雾吸入损伤患者的治疗潜力，应成为该临床场景的未来研究课题。

结论

目前有多种新兴治疗方案正在研究中，用于治疗有无烧伤的烟雾吸入损伤。这些治疗方式已在多种动物模型中测试，识别出缓解烟雾吸入导致肺损伤的不同机制方法。虽然所有治疗类别都有令人鼓舞的成果，但持续关注疗效和死亡率的研究，以及更长的治疗周期，将在将这些治疗方案转化为人体研究之前提供重要信息。