摘要
马若林溃疡（MU）代表恶性退变，通常在烧伤后病变、疤痕或其他慢性伤口中逐渐形成。本综述重点介绍了源自烧伤后病变的多块性损伤表现和管理方面的各个方面。据报道，此类病变中多块瘤的发生率为0.77%-2%。这种恶性肿瘤通常发生在全层皮肤烧伤区域，这些烧伤经过数周甚至数月的次级意图自行愈合，或是多年未完全愈合的烧伤伤口以及不稳定的烧伤后疤痕。在大多数情况下，多孔瘤是鳞状细胞癌（SCC）。这些多分子细胞瘤占所有皮肤细胞癌总数的2%，以及所有皮肤基底细胞癌的0.03%。临床上，多元单位主要有两种形态形式。较常见的类型是扁平、硬化且易溃疡的类型，而较少见的类型是外生乳头型。下肢是受影响最严重的部位。原发肿瘤的外科切除，具有2-4厘米水平清除边缘、淋巴结清除和放疗，是有效肿瘤治疗的基石。尽管付出了最大努力，整体死亡率仍报告为21%。
关键词：马乔林溃疡、恶性退化、烧伤后疤痕和伤口、哨兵淋巴结夹层、鳞状细胞癌、全层皮肤烧伤、次级愈合
核心提示：本综述对马若林溃疡（MU）提供了关键概念问题、历史背景以及近期关于烧伤后病变和瘢痕中MU管理的最新进展。重点介绍了管理中的新概念以及预防性淋巴结治疗中不断演变的概念，如哨兵淋巴结定位。围绕烧伤后病变中多性瘤发展的流行病学和病理生理因素在纵向深入中进行了描述，随后重点强调预防方面，这无疑是根除这一可怕威胁的关键。
引言
烧伤后病变和疤痕的恶性退化是不可避免的，至少影响了0.77%-2%的深层烧伤（这些烧伤是次要愈合）、那些从未完全愈合的烧伤，以及那些因日常生活琐碎创伤而溃烂的不稳定烧伤后疤痕[1-3]。Celsus AC应当受到认可，因为他在公元一世纪最早发现了这一现象[4]。1828年晚些时候，法国医生马若兰·JN将溃疡病因分类为“局部”原因和“内因”次发“溃疡，但他未能具体识别这些病变的恶性潜力[5,6]。1839年，杜普伊特伦[7]详细描述了一起因硫酸烧伤导致癌症截肢的病例。达·科斯塔[8]于1903年首次提出了“马若林溃疡”（MU）一词，用以描述皮肤疤痕的恶性退化，尤其是烧伤后留下的疤痕。
不足为奇的是，多伤可由任何慢性伤口或未愈合疤痕产生，但被忽视的烧伤伤口是其最常见的发源[9-11]。以下综述聚焦于烧伤后MU的流行病学和临床细节，旨在全面总结关键概念问题及近期管理更新，惠及作为MU患者一线护理提供者的人员。
流行病学考量
虽然有0.77%-2%的烧伤后伤口和疤痕发生恶性变性[3]，但总体而言，烧伤后伤口和疤痕占所有鳞状细胞癌（SCCs）的2%，以及皮肤基底细胞癌（BCCs）的0.03%[4]。
MU在男性中相对比女性更常见[12-15]。具体原因尚不清楚，但男性更频繁的初始烧伤及更长时间的阳光暴露，可能是导致男性MU频率升高的原因之一。几乎所有年龄段的个体，包括儿童，全球范围内均有MU（多重性）患者[1-5]。MU在所有种族中均有报道[16-20]。
通常从最初的烧伤损伤到烧伤后伤口和疤痕中出现多管乱发之间存在较长的潜伏期。已发表文献报告的这一滞后期差异较大[1,2,13,14]，从短至6周[15]到长达70年[18]。恶性转变的平均潜伏期为35年[1,21,22]。根据潜伏期，多变体细分为急性和慢性亚型。前者指的是烧伤后一年内演变的瘢痕癌，后者则指此后发展的瘢痕[22]。急性MU通常与较浅的烧伤疤痕相关，且在组织学上常为基底细胞癌[23]。MU的潜伏期与患者初次烧伤时的年龄成反比[24]。患者在初次烧伤时越年轻，恶性转变所需的时间越长。相反，患者在烧伤时年龄越大，延迟期越短，急性MU发生的可能性越高。可以理解的是，成年人新获得的烧伤更容易发展为急性MU，因此必须对所有此类病变进行活检（持续时间为>6周）。
尽管所有潜在的烧伤机制在后续恶性转化风险均等，但在经历过火焰烧伤的人群中，MU的报道比烫伤、电烧伤、化学烧伤和接触烧伤等其他烧伤机制更为频繁。除BCC中接触是最常见的潜在烧伤机制外，其他组织学类型的MU在火焰、烫伤和接触性烧伤中发生频率相当[2]。
鉴于全球统计数据，烧伤负担在全球范围内分担得不成比例，其中大部分由印度、孟加拉国和巴基斯坦等发展中国家承担[25]。这些国家与斯里兰卡、不丹、尼泊尔、马尔代夫和阿富汗等南亚国家合计占全球人口的20%，但在1985年至2009年这25年间，它们仅占PubMed总出版物的1.1%[26]。人们很容易想象，这些烧伤流行国家中烧伤伤害的规模确实存在，但却被低估了。这些发展中国家认识到其医疗体系存在局限性，急性烧伤通常没有理想的治疗方案[27]。此外，许多发展中国家的患者出现晚期就诊，因为MU不适合进行治愈性切除。
病理学考虑
多重病的病因机制
源自烧伤后瘢痕的多分子畸形具有某些特殊性，使其区别于其他皮肤恶性肿瘤。恶性转化如何覆盖烧伤后瘢痕的具体机制仍在研究中。许多理论被提出以解释相关机制，但单一理论无法对这一复杂恶性退化过程的所有问题提供令人满意的答案。
根据Ewing法官的假设[2,28]，烧伤后疤痕的多重组符合以下条件，如烧伤疤痕证据、疤痕边界内有肿瘤、该部位无既往肿瘤、肿瘤组织学与皮肤/疤痕中细胞类型相容，以及烧伤损伤与肿瘤发育之间存在滞后期。烧伤后疤痕无疑是一个突变病中心，持续进行有丝分裂的再生和修复活动。这也是最终触发恶性转化的关键机制[10,29,30]。有多种因素被提出可能促成恶性转化过程。其中包括慢性刺激、反复创伤、瘢痕组织对肿瘤细胞的免疫反应性减弱、瘢痕释放毒素、瘢痕组织相对缺失、瘢痕组织内淋巴阻塞使其成为身体自然免疫监测无法接触的部位[2,10,31,32]。当全层皮肤脱落区域因次要目的愈合时，会产生不稳定的色素缺失替代组织，缺乏正常皮肤的特性。这些不稳定的色素脱色疤痕降低了抵抗致癌物的能力[4,32]。遗传或遗传是否对烧伤后瘢痕恶性退变有影响尚不明确，但已有报道指出这些患者中p53基因异常[33,34]。
烧伤后多孔肿发生的主要风险因素包括全层皮肤烧伤的次要愈合、无法愈合的烧伤伤口以及易溃疡且易受创的脆弱疤痕[1,2]。烧伤后留下的疤痕通常对受伤的抵抗力较差，尤其是在关节等身体部位愈合较差。
多元病的组织病理学
大多数病例中，多孔肿为SCC（71%），其次是BCC（12%）、黑色素瘤（6%）、肉瘤（5%）、鳞状基底细胞癌（1%）、SCC-黑色素瘤（1%）及其他罕见肿瘤（4%）[2]。烧伤后伤口和瘢痕中可能出现多种罕见肿瘤，包括纤维肉瘤、脂肉瘤、皮纤维肉瘤突起和间充质肿瘤[2,3,35,36]。MU的等级可定义为：I级：超过75%的细胞分化;II级：25%-75%的细胞分化;三级：分化细胞少于25%[10]。肿瘤的分级会影响MU的预后。一般来说，随着病情加重，转移的发生率增加，预后也随之恶化。
临床辅导
临床表现
临床上，多元性多义体有两种主要形态[18,37]。常见型是扁平、硬直、浸润性、溃疡型，而另一种较少见的型是外生乳头型，通常病情较轻。分化良好的外生病变预后优于分化不良、溃疡和浸润型。通常溃疡病灶边缘外翻，且底部肉芽组织较差（图1-9为部分因烧伤继发的多脑瘤患者的代表性照片）。
图1。
马若林左膕窝溃疡，一名45岁女性，13岁时曾遭受火焰烧伤。具有特征性的溃疡，边缘外翻，底肉芽不明显。周围的皮肤显示出烧伤后的续作。组织病理学证实其为分化良好的鳞状细胞癌。
图9。
同一患者（如图8所示），切除了局部宽广的马乔林溃疡。
图2。
一名46岁男性，右腋下有3年溃疡和出血史。他3岁时曾被烫伤。活检确认是鳞状细胞癌，计算机断层扫描显示腋窝和胸部均有转移。
图3。
一名63岁男性，患有两年来慢性溃疡病史，烧伤后白皮肤位于上背部。他3岁时童年时有烫伤，曾接受烧伤治疗，敷料数月且未进行皮肤移植。多重活检显示鳞状细胞癌，计算机断层扫描显示腋窝淋巴结浸润但无胸部转移。培养敏感性显示了耐甲氧西林葡萄球菌和铜绿假单胞菌。
图4。
一名41岁的女士，三年前因雷击受了烧伤。她的烧伤通过数月的包扎治疗，没有皮肤移植。随后她反复出现溃疡，膝盖周围未愈合的伤口出血。多项活检显示病变为分化良好的鳞状细胞癌。腹股沟淋巴结盆地的临床和放射学均为阴性。
图5。
一名41岁男性，童年4岁时左脚因火焰烧伤。烧伤通过数月的敷料控制，伤口从未完全愈合。患处有反复出血和溃疡的病史。多项活检显示中度分化的鳞状细胞癌。腹股沟临床淋巴结呈阳性。
图6。
一名36岁男性，7年前左肘窝遭受化学烧伤。最初的烧伤通过敷料控制，且从未完全愈合。患者三个月前接受了局部大范围切除和分层皮肤移植，治疗马若林溃疡。后来他出现复发结节，组织病理确认为鳞状细胞癌，腋窝临床为淋巴结阴性。
图7。
右腹股沟转移，继发于57岁男性右踝马若林溃疡。转移性检查显示腹水和肺部转移。患者2岁时右踝火焰烧伤，采用伤口敷料治疗，未进行皮肤移植。
图8。
一名47岁男性在3岁时头皮因火焰烧伤。最初的烧伤通过数月敷料治疗，未进行皮肤移植。组织病理学也证实其为分化型鳞状细胞癌。头颈部的计算机断层扫描未显示深层结构侵入。
有未愈合的烧伤后全层皮肤脱落病史，应提醒临床医生可能存在多孔瘤。通常无痛。易出血且脆弱的部位有时会出现无故出血、攻击性分泌物或疼痛加剧。伤口的额外感染有时可能是首次临床表现[18,38,39]。
受多单元影响的解剖部位
下肢是多层变异最常见的部位。按减少频率受影响的其他部位包括头颈部区域（面部、头皮、颈部）、上肢及其他身体部位[2,3,35]。多发性多发性伤疤在罕见部位如鼻子[40]中被报道。下肢是多发性多变最常见部位，主要因其更频繁参与涉及全层皮肤脱落的烧伤损伤。此外，这些患者常在膝关节周围出现病变，因为关节频繁移动，溃疡常常反复出现且持续无愈合。
多脑症诊断
多孔性病变的诊断基于患者病史中的提示性发现、对溃疡及其引流淋巴结盆的详细检查以及病变的组织学。
结节形成、硬化和烧伤后瘢痕处溃疡的经典三联征应促使活检以确认诊断[41]。其他临床迹象包括外翻或卷曲边缘、外生性肉芽组织形成、肿瘤增大、出血及区域淋巴结病变[1-10]。
活检确认穆氏症诊断后，确定病灶的局部范围和分期将成为关键。磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT扫描）用于确定病灶的局部范围及任何潜在结构的侵袭情况。MRI无疑是评估软组织状态、任何下骨骼浸润及邻近神经血管结构受累的理想成像工具[42-44]。
引流淋巴盆地通过高分辨率超声、MRI或CT扫描进行临床分期和放射学分期检查。鉴于穆罕默里的侵袭性，通过转移性检查排除远处转移，包括胸部CT扫描、腹部超声和脑部CT扫描（头皮和面部病变）[1-10]。
MU的转移性扩散及MU病期
总体而言，只要MU仅限于疤痕处，通常生长缓慢，适合治愈性切除。然而，当MU脱离瘢痕时，会通过淋巴迅速扩散[31]。一旦脱离原发病灶的限制，MU型SCC已知比新发SCC具有更高的转移潜力[18]。就诊时，区域淋巴结在20%-36%的患者中受累[2,18,37,45]。Aydoğdu等人[18]报告了初次就诊时涉及区域淋巴结、硬脑膜或骨骼的患者比例更高（66.66%）。14%的患者报告有远处转移[2]。虽然转移主要集中在区域淋巴结，但也可能转移至肝脏、肺、大脑、肾脏等器官[18]。
多变性尿床的分期不仅影响治疗，也影响预后。与其他恶性肿瘤一样，分期通过考虑原发病灶大小（T）、淋巴结受累情况（N）和远处转移（M）来进行。目前国际癌症控制联盟尚无专门针对MU的TNM分类，但SCC的TNM分类通常应用于MU。
多重治疗
手术的作用
手术是MU（大块性病灶）治疗的主要手段。肿瘤清除包括切除原病灶，保持2-4厘米水平间隙，并垂直清除未受影响的下一屏障结构。所有广域局部切除最好先配合烧灼切除，以防止肿瘤细胞播种及其医源性扩散至血液和淋巴管。此外，手术刀切除一小片皮肤边缘以确保良好愈合[14,20,35]。在进行此类关键切除时，宜有组织病理学家陪同，借助手术同时进行的冷冻切片检查确保无肿瘤切缘切除。多孔切除导致的缺损要么通过皮肤移植，要么用皮瓣覆盖。据我们个人经验，现在我们更倾向于尽可能用皮瓣覆盖导致的缺损，并随后在放射肿瘤科医生的帮助下为患者提供肿瘤床的放疗。
按照外科肿瘤学的既定规范，临床或放射学确认的相关淋巴结盆地通过治疗性淋巴结夹层进行管理。
尽管对于MU中临床阴性淋巴结盆的管理尚无普遍共识，但鉴于MU具有侵袭性的生物学行为，预防性淋巴结治疗（选择性淋巴结清扫或区域淋巴结照射）听起来合理[31,37,46-48]。长期研究确实需要确认这种积极方法是否在无病生存方面带来实际益处，因为正式淋巴结清除本身也伴随着自身的发病率（尤其是淋巴水肿）。
哨兵淋巴结清扫术（SLND）主要用于恶性肢体黑色素瘤的区域淋巴结盆分期，但近年来其在非黑色素瘤皮肤癌患者中的应用价值也日益受到认可[49-54]。SLND技术有望更频繁地应用于多元淋巴结患者，一方面能避免阴性淋巴结的正式淋巴结清除带来的不必要并发症，另一方面识别临床上为阴性但存在亚临床淋巴结转移的复杂性患者。
放疗的作用
鉴于多脑细胞的侵袭性生物行为以及频繁的鳞状细胞组织学，放疗在管理这些恶性肿瘤中发挥着重要辅助作用。放疗适应症包括：（1）无法手术的区域淋巴结转移;（2）淋巴结清扫后淋巴结阳性且为三级病变;（3）直径大于10厘米且区域淋巴结夹层后淋巴结呈阳性肿瘤;（4）区域淋巴清扫后肿瘤直径大于10厘米且淋巴结阴性的三级病变;以及（5）区域淋巴结清扫后头颈部淋巴结阳性病变[46]。
化疗的作用
化疗及其适应症在管理多模特瘤中的具体作用尚未确定，但化疗是积极多模式治疗的一部分，通常在患者体格不佳、远处转移、复发病变及患者不同意手术等原因无法通过手术切除时进行。
化疗通常基于5-氟尿嘧啶，配合顺铂、甲氨蝶呤和博来霉素。它可以以辅助疗法或新辅助疗法的形式出现[18]。
预后
一般而言，MU比其他类似组织型皮肤癌更具侵袭性和扩散速度[1,55]。据报道，MU的总体死亡率至少为21%[2]。MU的存活率分别为52%、34%和23%，分别为5、10和20年[56]。
MU的预后不良临床特征包括区域性淋巴结转移、病灶局部延伸、下肢病变（因为这些病灶更易受影响）、浸润型、原发病灶≥2厘米、潜伏期≥5年、复发性多瘤及存在远处转移。组织学不良预后指标包括分化不良、肿瘤周围T细胞浸润稀少或缺失、网状真皮或深层结构受侵，以及肿瘤病变垂直厚度≥4毫米[4,37,46,55-60]。
预防
尽管MU在全球范围内是重建和烧伤外科医生的强大对手，但它仍可克服初级和次级预防。早期切除和移植深部烧伤足以充分避免所有导致烧伤后疤痕恶化的伤口问题[61]。此外，即使最初忽视或管理不当的烧伤伤口在恶性肿瘤尚未形成前出现溃疡或频繁受伤，切除和移植这些不稳定疤痕的选择仍应被利用。因此，在急性期的烧伤管理中，通过提供适当的手术护理来确保初级预防;而对于患者在MU建立前寻求医疗建议，则可实施二级预防。
结论
多重病是一种在很大程度上可以预防的可怕威胁，但其发病率和死亡率都相当高。尽管多年来在管理深部烧伤方面取得了显著进展，但成功根除的关键在于预防，确保对急性期深部烧伤进行充分的手术护理（包括早期切除和移植）。
对于MU管理尚未完全确立的方面，如肿瘤学上安全的水平切除间隙、负结盆的预防性管理以及MU特异的TNM分期系统，仍需随机对照试验和高质量证据。所有这些问题都需要通过未来的临床研究得到充分解决。
