摘要
背景
烧伤后高血糖会导致移植物失败、多器官衰竭甚至死亡。使用高胰岛素-正常血糖夹将血清葡萄糖控制在60-110mg/dL之间。由于频繁发生低血糖发作，在血糖升高于180mg/dL后，采用较宽松的滑动标准胰岛素方案，以维持血清血糖在80-160mg/dL之间。
研究设计
我们将大面积烧伤的儿科患者随机分为两组——接受滑动剂量胰岛素以降低血糖（n=145）的患者和未注射胰岛素（n=98）的患者，以评估发病率和死亡率的差异。本研究纳入了0至18岁、烧伤面积占全身表面积≥30%且未随机接受合成代谢剂的患者。终点包括血糖水平、感染、静息能量消耗（REE）、瘦体重、骨矿物质含量（BMC）、脂肪量、肌肉力量以及血清炎症细胞因子、激素和肝酶。
选举结果
烧伤发生后6天内血糖达到最高水平。血糖水平与年龄相关，年长儿童需要更多胰岛素，p<0.05。每日最大值和每日最低血糖（但不包括早上6点）根据治疗组，血糖水平显著不同，p<0.05。胰岛素显著提升REE并改善BMC，p<0.05。每增加一次伤口感染，高血糖发生率增加，p=0.004。未接受胰岛素治疗的患者无死亡，仅在接受胰岛素治疗的患者中出现（p<0.004）。接受胰岛素治疗的患者肌力量增强（p<0.05）。
结论
部分严重烧伤儿童会出现烧伤诱发的高血糖。无胰岛素组住院时间缩短，且无死亡病例。胰岛素注射对BMC和肌力有积极影响，但增加了REE、低血糖发作和死亡率。可能需要新的降糖策略。
关键词：烧伤、胰岛素、儿童、骨矿物质含量、高代谢反应、高分解代谢反应、静息能量消耗
全球范围内，2009年有超过一千万人被烧伤，仅美国就报告了超过38.1万例烧伤。1 烧伤超过全身表面积30%或以上（TBSA）的患者会出现高代谢反应，表现为儿茶酚胺和皮质类固醇激增、分解代谢、脂肪溶解、免疫抑制、炎症、胰岛素抵抗和高血糖。2-3蛋白质合成不足伴随蛋白质分解升高会导致瘦体重（LBM）的损失。4 分解代谢反应不仅限于肌肉，脂肪质量和骨矿物质含量（BMC）同时减少可见一斑。5 这些体成分的变化会导致葡萄糖稳态的变化。6 高血糖伴随着葡萄糖出现率的增加，7、组织——尤其是肌肉——从血液中提取葡萄糖减少，8 以及胰岛素抵抗。9-10在高血糖烧伤患者中，感染率更高，分解代谢率更高，皮肤移植率显著，死亡率也更高。11尽管许多与血糖控制不佳相关的后遗症发生在急性期，但葡萄糖代谢的紊乱可能在初次烧伤后持续长达三年，表明长期的葡萄糖稳态发生了变化。6 充分的血糖控制对于改善患者结局至关重要。目前严重烧伤患者管理高血糖的标准护理是注射胰岛素。我们已证明，针对严重烧伤儿童进行强化胰岛素治疗以严格控制血糖，有助于显著改善瘦体重，减少感染和败血症，并降低多器官衰竭的患病率。然而，接受强化胰岛素治疗的患者中，12名患者出现的低血糖发作明显更轻微或更严重。
在Van Den Berghe报告重症患者通过强化胰岛素治疗改善了重症患者的结局后，实施严格的血糖控制方案引发了争议。13 进一步研究显示，接受强化胰岛素治疗的患者发病率和死亡率增加。14-17由于即使是单次低血糖发作也独立与危重患者死亡率增加相关，18 根据美国内科医师学会最近的建议，血糖控制方案的范围最近被扩大，即所有ICU患者的血糖水平应维持在140至200 mg/dL之间，以避免低血糖发作。19
目前，我们的标准做法是在血糖超过180 mg/dL（10 mmol/dL）时给予胰岛素。随后，胰岛素的使用会根据滑动标准进行。胰岛素给药综述显示，至少一半血糖升高的儿科患者从未接受过降低烧伤后高血糖的胰岛素。随后，我们开展了一项研究，以确定以这种方式给药的胰岛素是否对血糖水平、体成分、静息能量消耗（REE）、肌肉力量、激素、血清标志物、肝功能和死亡率产生独立影响，以及这些效应是否与剂量依赖。本研究数据在此呈现。
方法
患者
从1998年到2013年，共有6573名严重烧伤儿童被收治在我们机构。其中，1035名烧伤面积超过全身表面积30%的患者被同意并随机分配到各种急性及长期受伤后合成代谢药物的研究。243名患者被随机分配到对照组或先前发表的强化胰岛素试验组。其中98人未接受胰岛素，100人在血糖>180mg/dL时按滑动评分接受胰岛素。其中45例接受了强化胰岛素治疗，另有12例（见图1）。
图1。
配偶图。
研究参与者受伤时年龄在0至18岁之间，烧伤比例超过TBSA的≥30%，烧伤后7天内入院，且至少需要一次手术干预。排除标准包括：无法获得知情同意;过去五年内存在肝炎、艾滋病、艾滋病、糖尿病或恶性肿瘤等既往病史;缺氧性脑损伤;化学烧伤;由于伤势严重，决定不进行治疗。胰岛素按滑动量表（表1）给药，以将血糖水平降至180mg/dL以下或将血糖控制在80-110mg/dL之间，随机分配到强化胰岛素队列的患者。急性住院期间，患者每日测量血糖浓度。报告了零星的高血糖发作，但因临床团队反应延迟未予治疗。本研究是一项大型临床试验（www.clinicaltrials.gov 年、第NCT00675714项）的一部分，评估了使用氧安罗龙、普萘洛尔、强化胰岛素以及奥桑德龙与普萘洛尔联合治疗后烧伤幸存者的结局。在参加研究前，已获得德克萨斯大学医学分校（德克萨斯州加尔维斯顿）机构审查委员会批准的知情书面同意书，该同意书由法定监护人提供。7岁以上的儿童同意参与。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》（1975年，1983-2008年修订）所制定的伦理标准。
表1。
胰岛素滑动评分。每小时用床边血糖仪（GLU STAT 试纸，Nova Biomedical，沃尔瑟姆，马萨诸塞州）检测一次血清血糖。
营养支持与伤口护理
入院时，按照加尔维斯顿公式实现复苏（总燃烧5,000 ml/m² TBSA + 2,000 ml/m² TBSA 乳化Ringer溶液，前24小时内给予）。所有受试者在入院48小时内被送入手术室，烧伤被切除，随后施行自体移植物或异体移植物。患者随后卧床休息3天，随后每日步行，直到下一次手术干预。在伤口愈合前，患者接受了分阶段的切除和移植。
营养由鼻十二指肠管提供，采用Vivonex TEN®肠内营养（成分：82%碳水化合物，15%蛋白质，6%脂肪）。饮食摄入计算为第一周内燃烧1,500 kcal/m 2 TBSA + 1,500 kcal/m2 TBSA，之后调整为提供1.4倍静息能量消耗（REE）（见下文间接热量计算）。住院期间，热量替代保持稳定。通过评估白蛋白、白蛋白前期蛋白和视黄醇结合蛋白的水平来监测营养状况。
患者群体与伤害特征
患者年龄、性别及伤情特征，包括烧伤的大小和深度，均在入院时被记录。使用了适龄的示意图来确定燃烧大小。急性住院期间还记录了吸入损伤、败血症、发病率和死亡率等状况。吸入性损伤的诊断是通过在入院后24小时对所有患者进行的光纤支气管镜检查中确认存在烟灰、烧焦、黏膜坏死、气道水肿或炎症。还采用了胸部闪光图、血管外肺水的估算以及血清羧血红蛋白的测量作为诊断目的。
间接量热法
所有患者在急性住院期间均使用Sensor-Medics Vmax 29代谢推车（加利福尼亚约巴林达）每周接受REE测量。研究在患者午夜至凌晨5点之间睡眠期间进行。吸入气体和过期气体成分被采样并以60秒间隔分析。当二氧化碳产生和氧气体积消耗值保持稳定5分钟时，记录了它们。测量值与基于哈里斯-本尼迪克特方程和身体质量指数（BMI）的预测正常值进行比较。21-23还计算了呼吸商。
身体组成
采用双能X射线吸收测量（DEXA）测量全身脂肪、内脏脂肪、LBM、BMC和骨密度（BMD）（QDR-4500W Hologic，沃尔瑟姆，马萨诸塞州）。校准每天使用脊柱幻影在侧波、前后波和单束模式下进行。使用组织条幻影来校准单个像素，以准确识别空气、瘦体重、骨骼或脂肪。24
肌力
我们评估了部分患者的肌力。这些患者年龄在7至17岁之间。评估在烧伤后6个月内进行一次，但均在出院后进行。力量评估使用Biodex System 3测功机（Biodex Medical Systems）执行，使用Biodex Medical提供的说明。我们之前已经详细描述过这种方法论。25根据机身重量校正，获得了峰值扭矩值。还校正了小腿和杠杆臂的重力运动。评估以每秒150度的角速度进行。
激素、蛋白质和细胞因子的测量
从每位患者身上采集血液和尿液，用于分析入院时的激素、蛋白质、肝酶和细胞因子水平;在急性住院期间;退伍时;以及在复诊时。血液在血清分离器收集管中采集，并以每分钟1320英里离心10分钟。血清被取出并储存在-80°C下，等待检测。血清皮质醇、转铁蛋白、α2-巨球蛋白和载脂蛋白A1均通过HPLC和ELISA检测，按先前发表的方法确定。26 Bio-Plex人类细胞因子17-Plex面板与Bio-Plex悬浮阵列系统（Bio-Rad，Hercules， CA）结合使用，分析以下17种炎症介质的表达：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、颗粒细胞集落刺激因子、颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ、单核细胞化学吸引蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1β及肿瘤坏死因子。制造商的协议遵循了之前公布的方案。27-28
感染
在伤口活检中，感染定义为每克组织超过10个5个菌落形成单位，并如前所述确定了病原体。从病历中提取了29例肺炎和败血症的发病情况。败血症的诊断是根据美国烧伤协会的共识定义。30
统计分析
数据以均值±标准差（SD）或均值的标准误（SEM）形式呈现。使用广义加法混合模型建模了每个测量到的治疗组反应（未使用胰岛素或已接受胰岛素）、感染次数、年龄、性别、TBSA、烧伤后时间及吸入损伤是否存在之间的关系;模型考虑了烧后时间和年龄对反应的非线性影响，并通过对受试者进行阻断来考虑重复测量的相关性。回答按需进行幂或对数变换，近似正态分布。采用负二项模型建模高血糖或低血糖与治疗组、感染、年龄、TBSA及吸入损伤之间的关系。统计分析使用R统计软件（版本3.0.1）进行。31 所有统计检验均假设置信度为95%。
选举结果
患者处置与人口统计
无胰岛素组和无胰岛素组在人口统计学和烧伤特征上存在显著差异（见表2）。胰岛素组患者年龄较大（p<0.001），烧伤较严重（p<0.001），吸入损伤较多（p<0.001）。胰岛素组住院时间显著延长（p<0.001）。所有无胰岛素组患者均存活。胰岛素组死亡率为12%，p=0.001。尽管两组间手术次数存在显著差异，但纳入年龄、TBSA和感染等额外因素表明，手术次数与胰岛素注射无关，而与烧伤大小和感染次数有关。
表2。患者群体。
数据以平均±标准差表示。TBSA：全身表面积。
葡萄糖代谢与胰岛素抵抗
未使用胰岛素的患者在住院期间维持显著较低的日均血糖浓度，p<0.001（见图2a）。该研究的一个重要发现是，严重烧伤儿童的高血糖与年龄相关（见图2b）。年幼儿童较少经历高血糖发作，而年长且烧伤较严重的儿童则更频繁地需要更大剂量的胰岛素（p<0.0001，见图2c）。每增加一年年龄，高血糖发作次数增加9%（p<0.0001）。同样，较大的烧伤与高血糖相关;TBSA每增加一个百分比，高血糖发作增加3%（p<0.0001）。胰岛素注射与高血糖发作减少35%相关（p=0.0015）。
图2。
胰岛素和年龄对血糖水平的影响。数据以GAM得导值表示，95%置信区间以灰色条表示。答）接受葡萄糖治疗的患者日最高血糖较低。B）年龄对血糖浓度的影响。C）相比年幼的孩子需要更多的胰岛素注射。D） 200 IU的胰岛素>注射与血糖控制降低有关。
需要胰岛素者的平均每日剂量为8.3±.11.6 IU（平均±标准误）。整个住院期间，患者平均累计输注胰岛素量为1570±263 IU（平均±标准误）。患者接受胰岛素注射15±1.3天（平均±标准误差）。年轻患者根据血糖水平接受胰岛素的可能性较低。在需要超过200IU胰岛素的患者中，血糖控制较差，表明超过200IU的胰岛素注射可能无效（见图2d）。
胰岛素注射与显著增加的低血糖发作相关。无胰岛素组中有8名患者（8%）共经历了10次轻度低血糖发作（定义为血糖40-59 mg/dL）。胰岛素组63名患者报告了52次轻度低血糖发作（43%，p<0.0001）。当血糖水平低于40mg/dL时，严重低血糖发作也出现了类似结果。无胰岛素组中有2名患者（2%）经历了三次严重低血糖。在无胰岛素组中，20名患者（14%）经历了42次严重低血糖事件，p<0.001。
间接量热法
胰岛素与预测REE显著增加9.4%相关（P=0.009），表明代谢过高显著增加。REE和预测REE的增加与前24小时内注射的胰岛素量以及累计注射量成正比。（图3）两组呼吸指数无差异。
图3。
胰岛素注射时静息能量消耗的变化。数据以GAM导出的数值表示，95%置信区间用灰色条表示。
身体组成
接受胰岛素治疗的患者BMC显著较高，全身和内脏脂肪比例较低，瘦体重增加，均高于无胰岛素者（P<0.001）（表3）。这些差异在受伤后第一个月内明显，大多数在受伤后的第一年内持续存在。烧伤后超过1个月的时间点，内脏脂肪组织的显著性丧失。当通过广义加法建模技术调整时间、年龄和胰岛素给药时，腰椎骨髓损伤单独仍显著不同（见图4）。
表3。通过双能量X射线吸收测量，胰岛素注射显著改善体成分，评估时间可追溯至烧伤后12个月。
数据以平均值±呈现。BMC：骨矿物质含量;骨密度：骨密度;BSA：体表面积;LS：腰椎;VAT：内脏脂肪组织;WB：全身。
图4。
腰椎骨矿物质含量的变化。数据以GAM导出的数值表示，95%置信区间用灰色条表示。
肌力
接受胰岛素的患者组肌肉力量（以峰值扭矩/公斤体重表示）显著优于未注射胰岛素组（图5，第<0.05页）。接受胰岛素治疗的患者组平均每公斤体重产生97.8牛顿米峰值扭矩，而未接受胰岛素的患者则为80.2牛顿米峰值扭矩每公斤体重。
图5。
胰岛素对放电时肌肉力量的影响。数据以SEM平均±表示。*P<0.05对比对照组。
激素、蛋白质和细胞因子
进行了三组分析，以确定血清分析物浓度是否因治疗组（曾接受过胰岛素）而异，以及血清浓度与前24小时内的胰岛素给药或住院期间总胰岛素量之间是否存在关系（表4-5).在住院期间接受胰岛素治疗的患者中，转铁蛋白、皮质醇、α2-巨球蛋白和载脂蛋白A1均显著减少（见图6a-d）。促炎细胞因子TNF、MIP-1β（CCL4）和IL-1β在研究期间通过胰岛素注射增加（见图6e、f、g）。抗炎细胞因子IL-10在整个30天期间胰岛素治疗组中也升高（见图6h）。表4和表5展示了受24小时或累计胰岛素剂量影响的激素、蛋白质和细胞因子的总结。
表4。
胰岛素会改变血清蛋白的丰度。
表5。胰岛素改变了血清细胞因子的丰度。
图6。
胰岛素对血清中（A）转铁素、（B）皮质醇、（C）α 2-巨球蛋白、（D）载脂蛋白A1、（E）肿瘤坏死因子α（F）巨噬细胞抑制蛋白1β、（G）白介素1β和（H）白介素10的影响。数据以GAM导出的值表示，95%置信区间用灰色条表示。
感染
每次感染均与高血糖发作增加6%相关（p=0.004）。两组在败血症或肺炎的发病率上无差异。
死亡
胰岛素组的死亡率显著更高（p<0.001）。无胰岛素组所有患者均存活，17名接受胰岛素的患者未能存活。胰岛素注射和TBSA与死亡率相关（p = 0.023）。风险比约为1.92，意味着接受胰岛素治疗的患者死亡率是未注射患者死亡率的1.92倍。
讨论
压力诱发性糖尿病常发生在严重烧伤之后。6,9-10,32-33 高血糖通常发生在急性烧伤后期的早期。在烧伤患者中，高血糖与感染增加、肺炎、败血症发作以及高代谢和分解代谢反应等并发症相关。7,11,34为了减少这些后遗症，最常见的治疗干预是胰岛素注射。
在为维持血糖水平低于110mg/dL的重症患者中，Van den Berghe等报告了死亡率、感染率和败血症的下降。13 严格的血糖控制对儿科心脏手术患者的感染、死亡率、住院时间或多器官衰竭发生率无影响。35 在烧伤患者中，胰岛素的作用已被广泛研究。最近，我们发现严重烧伤儿童的胰岛素抵抗持续存在，至少持续三年。32
为了评估胰岛素对严重烧伤后结局的影响，我们仅研究了未被随机分配接受其他合成代谢或抗分解代谢治疗的患者。我们仅评估了随机分配到对照组或胰岛素的患者。总体而言，我们发现血清葡萄糖的维持良好。在这项分析中，我们还发现年龄与高血糖发生之间存在显著关系。相比大一点烧伤的年幼儿童，烧伤较小的孩子更少需要胰岛素来降低高血糖。接受胰岛素治疗的患者死亡率更高（12%），而无死亡病例。我们想知道这是否与胰岛素剂量、高血糖或低血糖事件有关。接受胰岛素的患者静息能量消耗更高，表明接受胰岛素的患者代谢更为高。高血糖、低血糖或感染发作与代谢增加无关。
此前，我们在一项随机对照试验中证明，强化胰岛素治疗以维持80至110 mg/dL之间，显著改善了瘦体重、骨密度，并减少了炎症、感染、脂肪代谢和急性期蛋白。12 低血糖在强化胰岛素组中最高。这些患者在轻度（对照组24%对强度胰岛素组43%）和重症组（9%对26%）的发病率均较高。接受强化胰岛素治疗的患者胰岛素敏感性也显著改善。尽管对这些严重烧伤患者施加强化胰岛素显然有益，但低血糖事件的影响不容小觑。在重症患者中，单次低血糖发作与死亡率增加有关。因此，我们确定了低血糖对烧伤患者结局的影响。
评估了低血糖发作对烧伤后结局的影响。在经历一次或多次低血糖事件的患者中，我们发现代谢和炎症反应显著紊乱，败血性发作增加，多器官衰竭患病率增加，死亡人数增加。这些研究支持通过使葡萄糖正常化可以降低重症儿童死亡率的观点。36 充分的血糖控制对于确保降低发病率和死亡率至关重要。37
确定严重烧伤儿童的理想血糖范围至关重要。对287名患者进行了良好与差血糖控制的影响比较。高血糖被证明是不良结局的强有力预测因子。38 当日平均血糖保持在140 mg/dL以下时，发病率和死亡率均有下降。当葡萄糖维持在130mg/dL以下时，高代谢反应也会减少。严重烧伤儿童的血糖水平下降伴随着感染和败血症显著下降及随之而来的死亡率。这些研究表明控制血糖水平的必要性，但也引发了一个问题——严重烧伤后胰岛素本身会产生什么影响？
我们研究中最令人惊讶的发现之一是胰岛素治疗后REE显著增加。烧伤后能量消耗显著升高。3,26此前我们已证明高强度胰岛素注射对静息能量消耗无影响，因此得出高强度胰岛素治疗不影响高代谢的结论。然而，在本研究中，我们发现接受胰岛素治疗的患者REE显著增加，但呼吸指数未增加，这使胰岛素作用机制受到质疑。在过去几十年里，研究人员一直试图确定胰岛素究竟是合成代谢还是分解代谢。对正常、糖尿病前期和糖尿病患者的研究表明，能量消耗与代谢异常有关。Menendez等人致力于确定胰岛素对静息能量消耗的真实影响，以应对该领域内的争议发现。39 在动物模型中4U/kg与8U/kg快速作用胰岛素的比较中，尽管血糖浓度降低了30%，但REE在较低胰岛素浓度下并未发现任何影响。然而，在更高剂量的胰岛素下，REE显著增加，同时血糖浓度下降了68%。他们进一步发现，使用更高剂量胰岛素时呼吸指数有所增加，这与以碳水化合物为主要能量来源的动物中增高的产热能力有关。人类的发现对胰岛素与能量消耗的关系也存在分歧。在一项针对560名皮马印第安人的研究中，糖尿病患者和葡萄糖耐受受损患者的代谢率被发现更高。40 这些差异归因于糖尿病发展过程中代谢异常的发生机制。40 糖尿病或胰岛素抵抗患者能量消耗的增加被推测与疾病进展有关，且发生在糖尿病发展早期，早于高血糖。能量消耗增加被蛋白质加速、糖新生和无效底物循环等因素驱动。代谢异常被认为会引起能量消耗的变化，这种变化与身体成分的变化无关。葡萄糖耐量受损者的久坐代谢率高于正常葡萄糖耐量者，但低于糖尿病患者。最近，池田等人研究了58名日本2型糖尿病患者胰岛素（内源性分泌和外源性给药）与基础能量消耗之间的关系;尽管血糖控制良好，胰岛素水平与能量消耗呈负相关，因此胰岛素水平升高与基础能量消耗减少相关。这些研究结果的差异可能反映了不同患者群体之间的差异。与种族有关的遗传因素存在于糖尿病的发展中。此外，代谢状态的差异可能与胰岛素给药相关的能量消耗影响。随着胰岛素剂量增加，REE的增加被认为与脂肪酸作为糖新生前体的转变有关，为未来研究中患者进一步阐明提供了新方向。
本研究的其他方面为严重烧伤儿童的研究提供了新途径。接受葡萄糖治疗的患者皮质醇显著下降，伴随着血糖下降，但炎症标志物的增加可能表明免疫系统有影响。尽管炎症标志物有所增加，我们未发现胰岛素对感染发生率有影响的证据。我们的研究还显示，注射胰岛素后骨矿物质含量显著增加。胰岛素对骨矿物质含量和骨骼强度的影响难以确定，因为胰岛素抵抗状态在胰岛素是否有效中起着重要作用。41 目前证明，分离胰岛素对骨骼的直接和间接影响相当困难。
我们目前的发现值得注意的是，首次证明了高血糖发生率与年龄和烧伤面积增加之间的关系。高血糖风险的显著增加是随着年龄或燃烧TBSA百分比的增加而发生。在接受大量累计胰岛素治疗的患者中，胰岛素对降低血糖水平的效果似乎丧失，表明加入额外的降糖策略可能有益。胰岛素可以安全施用，但需要持续监测血糖浓度。无胰岛素组患者很少出现低血糖。在接受胰岛素治疗的患者中，轻度和重度低血糖事件均有较高比例，显示接受胰岛素的患者需要加强血糖监测。
总之，我们的发现提供了有力证据，表明胰岛素注射在严重烧伤患者中可能是一把双刃剑。虽然血糖水平需要保持在180 mg/dL以下，甚至低于130mg/dL，但也应考虑低血糖的可能性。我们发现注射胰岛素后骨矿物质含量有所改善。此前未发现胰岛素注射导致的死亡率增加和早死风险，更可能是胰岛素抵抗的原因，而非胰岛素本身。在烧伤患者中，胰岛素治疗导致代谢加速的情况需要更多研究，以确定这是否为剂量依赖性现象。探索其他用于预防高血糖的抗葡萄糖策略，可能使患者结局获得比迄今为止更大的改善。
